Karcinom žaludku platí za agresivní onemocnění, klinické příznaky obvykle značí pokročilé či metastatické onemocnění, přičemž naše léčebné možnosti dlouho zůstávaly limitované. V posledních letech však došlo k posunu v možnostech léčby lokalizovaného i diseminovaného onemocnění.
Karcinom žaludku představuje i přes dlouhodobě klesající incidenci v řadě rozvinutých zemí, mezi něž se řadí také Česká republika, nadále významný globální zdravotnický problém. Celosvětově patří mezi nejčastější malignity trávicího traktu a z hlediska mortality se dlouhodobě řadí k předním příčinám úmrtí na zhoubné nádory. Podle dat projektu GLOBOCAN bylo v roce 2022 celosvětově diagnostikováno přibližně 970 000 nových případů karcinomu žaludku a více než 660 000 úmrtí, což jej řadí na páté místo v incidenci i mortalitě mezi všemi nádorovými onemocněními. Výskyt vykazuje výrazné geografické rozdíly – nejvyšší incidence je dlouhodobě pozorována ve východní Asii (zejména Japonsko, Korejská republika a Čína), dále ve východní Evropě a v některých oblastech Jižní Ameriky, zatímco nejnižší hodnoty jsou udávány v Severní Americe a severní Evropě. Tyto rozdíly vyplývají z prevalence infekce Helicobacter pylori, socioekonomických faktorů a dostupnosti preventivních a screeningových programů v zemích s vysokou incidencí.
Rozvoj endoskopických metod
V terapii časného karcinomu žaludku se stále více prosazují endoskopické metody. Zásadní je přesný staging onemocnění a podrobné vyšetření zkušeným patologem. Současná doporučení publikovaná v roce 2025 zdůrazňují roli virtuální chromoendoskopie (VCE), jako je NBI (narrow band imaging) nebo BLI (blue light imaging), které zvyšují senzitivitu detekce neoplazií oproti klasickému bílému světlu. Endoskopická ultrasonografie (EUS) se již rutinně pro staging u lézí s jasnou indikací k resekci nedoporučuje, pokud nejsou přítomny známky hluboké submukózní invaze. Preferovanou volbu představuje endoskopická submukózní disekce (ESD). Indikací jsou diferencované tumory pT1a, bez lymfovaskulární invaze, nezávisle na velikosti, pokud není přítomna ulcerace, a ≤ 30 mm, pokud je přítomna ulcerace. Riziko metastáz do lymfatických uzlin (LNM) je do 1 % při R0 resekci. Endoskopicky lze řešit nádory pT1b s invazí do submukózy ≤ 500 µm – diferencované do velikosti ≤ 30 mm, nebo nediferencované pT1s velikosti ≤ 20 mm a bez ulcerace. Zde je stále přijatelné riziko LNM < 3 %.
Chirurgická léčba karcinomu žaludku
Chirurgická léčba žaludku je nadále základní léčebnou metodou lokalizovaného onemocnění. Stejně jako u endoskopické terapie je pro optimální výsledky chirurgické léčby nutné, aby byla soustředěna do high volume center. Léčba v high volume centrech je spojena s nižší pooperační mortalitou. Čím dál více se prosazuje trend robotické gastrektomie. Data z posledních let naznačují, že by mohla být spojena s lepšími výsledky přežití v porovnání s laparoskopickou resekcí.
Léčba lokálně pokročilého karcinomu žaludku
V poslední době byly publikovány významné studie, které pomohly pochopit optimální management lokálně pokročilého karcinomu žaludku. Role radioterapie ustoupila do pozadí vzhledem k výsledkům randomizované studie fáze III TOPGEAR, která porovnala perioperační chemoterapii proti perioperační chemoterapii + neoadjuvantní chemoradioterapii u lokálně pokročilého karcinomu žaludku a gastroezofageální junkce. Ve studii participovalo celkem 574 pacientů rozdělených v poměru 1 : 1 do dvou ramen. V perioperační chemoterapii byl použit u dvou třetin pacientů režim ECF či ECX, po amendmentu režim FLOT. V rámci neoadjuvatní chemoradioterapie pak pacienti absolvovali radioterapii na oblast žaludku a spádových lymfatik v dávce 45Gy v 25 frakcích à 2 Gy potencovanou 5-fluorouracilem či kapecitabinem. V rameni s chemoradioterapií byl pozorován vyšší podíl patologických kompletních odpovědí a významné patologické regrese, nepromítlo se to však do statisticky signifikantního rozdílu v parametrech mediánu přežití bez progrese (samotná chemoterapie 31 měsíce vs. chemoterapie + neoadjuvantní chemoradioteapie 32 měsíců) ani v mediánu celkového přežití (46 měsíců vs. 49 měsíců v témže pořadí). Rozdíly v přežití nebyly zaznamenány po 3 letech (CHT 55,1 % vs. CHT + CHTRT 57,7 %) ani po pěti letech (CHT 44,4 % vs. CHT + CHTRT 45,7 %). Zajímavý kontext poskytuje randomizovaná studie fáze III NEOAEGIS, která v populaci pacientů s adenokarcinomy jícnu a gastroezofageální junkce srovnávala účinnost perioperační chemoterapie proti neoadjuvantní chemoradioterapii podle protokolu CROSS. V rámci chemoterapie bylo 85 % pacientů léčeno starším režimem na bázi epirubicinu, platiny a 5-FU a 15 % režimem FLOT, v rameni s chemoradioterapií pak léčba sestávala z dávky 41,4 Gy v 23 frakcích à 1,8 Gy na tumor a spádová lymfatika s radiopotenciací týdně podávaného paklitaxelu 50 mg/m2 a karboplatiny AUC 2. Medián celkového přežití se mezi chemoradioterapií a perioperační chemoterapií příliš nelišil – v rameni s chemoterapií byl 48 měsíců, v rameni s chemoradioterapií pak 49,2 měsíce. Tříleté přežití bylo ve stejném pořadí – 55 % vs. 57 %. Novější randomizovaná studie fáze III ESOPEC, která řešila stejnou otázku jako studie NEOAEGIS v rameni s chemoterapií, používala pouze režim FLOT, chemoradioterapie používala stejný režim podle protokolu CROSS. Medián celkového přežití ve skupině s chemoterapií byl 66 měsíců proti 37 měsícům u chemoradioterapie. Režim FLOT proti CROSS favorizovalo tříleté přežití (57,4 % vs. 50,7 %) i pětileté přežití (50,6 % vs. 38,7 %).
Chemoradioterapie ve srovnání s perioperační chemoterapií poskytuje inferiorní výsledky přežití. Přidání radioterapie k perioperační chemoterapii naopak celkové přežití pacientů nezlepšuje. Neoadjuvantní chemoradioterapie stále může představovat léčebnou alternativu pro pacienty, kteří nemohou absolvovat režim FLOT. Důvodem mohou být klinicky významné neuropatie nebo křehčí biologický stav, hypersenzitivita na složky chemoterapie. V běžné klinické praxi můžeme pacientům s nádory jícnu a gastroezofageální junkce po neoadjuvantní chemoradioterapii s reziduálním tumorem v histopatologickém vyšetření resekátu nabídnout adjuvantní léčbu nivolumabem. Indikace vyplývá z výsledků studie CheckMate 577. Pro adenokarcinomy však nejsou data zcela přesvědčivá. V dříve publikovaných výsledcích přežití bez onemocnění (DFS) adjuvantní léčba nivolumabem prodloužila medián DFS na 19,4 měsíce proti 11,1 měsíce při samotném sledování. Pro nádory gastroezofageální junkce však podskupinová analýza ukazovala jen mírné, statisticky nesignifikantní rozdíly (22,4 měsíce s nivolumabem vs. 20,6 měsíce u placeba). V roce 2025 publikované výsledky celkového přežití naznačily trend k lepšímu přežití (51,7 měsíce u nivolumabu vs. 35,3 měsíce u placeba), ovšem statisticky nesignifikantní (p = 0,1064, CI 0,70–1,08). V podskupinové analýze celkového přežití lze vypozorovat, že adenokarcinomy profitují z adjuvantní léčby nivolumabem méně (HR 0,92, CI 0,73–1,15). Neoadjuvantní chemoradioterapie v kombinaci s perioperační imunoterapií u adenokarcinomů jícnu a gastroezofageální junkce byla zkoumána v randomizované studii fáze II/III EA2174. Pacienti v ní byli randomizováni buď do ramene se standardní neoadjuvantní chemoradioterapií podle režimu CROSS, nebo k téže terapii navíc s 2 dávkami nivolumabu. Po chirurgické resekci tumoru proběhla druhá randomizace k adjuvantní léčbě samotným nivolumabem nebo kombinaci nivolumabu s ipilimumabem. V prvních výsledcích publikovaných na ASCO 2024, které mezi rameny hodnotily míru patologických kompletních odpovědí, nebyl zaznamenán žádný přínos léčby nivolumabem, což bylo vnímáno jako zklamání. Výsledky adjuvantní fáze léčby k únoru 2026 nebyly publikovány a bude jistě zajímavé si počkat, zda dopadnou v souladu s předchozí studií CheckMate 577.
Systémová léčba a imunoterapie v léčbě lokálně pokročilého onemocnění
Z výše uvedeného vyplývá preference chemoterapie v léčbě lokálně pokročilých adenokarcinomů gastroezofageální junkce a žaludků perioperační chemoterapii. Nedávno publikovaná data randomizované studie fáze III MATTERHORN představují další významný pokrok v léčbě lokálně pokročilých adenokarcinomů jícnu a žaludku. Standardní perioperační chemoterapie FLOT byla srovnávána s ramenem, kde byl navíc perioperačně durvalumab – 2 cykly před operací, 2 cykly pooperačně souběžně s chemoterapií a následně 10 cyklů durvalumabu à 4 týdny adjuvantně. Zařazováni byli pacienti s adenokarcinomy žaludku a gastroezofageální junkce, nezávisle na expresi PD-L1 (stanovované v rámci stratifikace jako tumor area positivity – TAP), převážně neasijského původu ve stadiu II–IVa. Mikrosatelitová instabilita byla detekována u 5 % pacientů v obou ramenech. Primárním cílem bylo přežití bez události (EFS), sekundárními cíly pak celkové přežití (OS) a četnost patologických kompletních odpovědí. Přidání durvalumabu k perioperační chemoterapii vedlo k významnému zlepšení v primárním cíli EFS. Při mediánu sledování 31 měsíců bylv kontrolním rameni 32,8 měsíce, v rameni s durvalumabem nebyl dosažen. Dvouleté EFS favorizovalo durvalumab s 67 % proti 59 % v kontrolním rameni. Benefit byl pozorován napříč všemi podskupinami pacientů, kromě špatně kohezivních tumorů (HR 0,93, CI 0,66–1,32). Přidání durvalumabu se také projevilo ve statisticky signifikantním zlepšení celkového přežití. Při mediánu sledování 43 měsíců, nebyl medián OS dosažen v žádném z ramen studie, avšak z průběhu křivek přežití vyplýval přínos durvalumabu k chemoterapii (HR 0,78, CI 0,68–0,96, p = 0,021). Tříleté přežití v aktivním rameni bylo 68,6 % vs. 61,9 % v kontrolním rameni. V podskupinových analýzách OS byl zaznamenán benefit ve většině subpopulací s vyjímkou špatně koheznivních tumorů a tumorů s klinicky negativními uzlinami. MATTERHORN je studie, která vede ke změně léčebného schématu. Durvalumab již byl schválen k perioperační léčbě lokálně pokročilého karcinomu žaludku FDA a lze očekávat blízké schválení EMA. V České republice už někteří plátci péče vycházejí vstříc žádostem o úhradu této léčby a objevují se první povzbuzující zkušenosti z reálné praxe.
Lokálně pokročilé adenokarcinomy žaludku s mikrosatelitou instabilitou lze léčit perioperační chemoterapií + durvalumabem, ale nabízí se i další alternativy. Studie zkoumající neoadjuvantní imunoterapii vedly v této skupině pacientů k pozoruhodným výsledkům. Ve studii NEONIPIGA na vzorku 32 pacientů neoadjuvantní léčba ipilimumabem + nivolumabem následovaná chirurgickou resekcí navodila patologickou kompletní odpověď u 58,6 % pacientů. Pooperačně pokračovalo adjuvatním nivolumabem 79 % pacientů. Bohužel nejsou známa dat celkového přežití a přežití bez události, v publikaci není zmíněn medián sledování. V italské studii INFINITY byli pacienti léčeni neoadjuvantně kombinací tremelimumabu s durvalumabem. Výzkumníci rozdělili studiový vzorek na 2 kohorty. V první skupině 18 pacientů po neoadjuvanci následovala vždy chirurgická léčba. Zde bylo zaznamenáno 60 % kompletních remisí. Zatímco u nádorů ve stadiu T2/3 byla četnost pCR 89 %, u T tumorů 17 %. Odlišnost 2. kohorty spočívala v neoperačním postupu při dosažení klinické kompletní remise. Ta nastala u 70 % pacientů. Při mediánu sledování 11,5 měsíce bylo 12měsíční PFS 93 % a OS 100 %. Snad se v budoucnu dočkáme publikace updatovaného sledování.
Imunoterapie u MSI high lokálně pokročilých žaludků dosahuje pozoruhodných výsledků. Na ASCO 2025 byla publikována poolovaná analýza výsledků přežití pacientů s MSI lokálně pokročilými karcinomy žaludku léčenými neoadjuvantní imunoterapií vs. chemoterapií vs. samotnou chirurgickou léčbou. Velmi pozoruhodně se ve zkoumaném vzorku parametry přežití mezi imunoterapií a samotnou chirurgií nelišily; 36měsíční EFS pro ICI 70,4 % vs. 80,6 % samotná resekce, a ve stejném pořadí 36měsíční OS 72,7 % vs. 90,4 %. Z dosavadních dat tedy vyplývá, že i samotná chirurgická léčba může být adekvátní volbou.
Systémová léčba metastazujícího karcinomu žaludku
Adekvátní léčbu metastazujícího karcinomu žaludku si dnes nelze představit bez vstupního stanovení molekulárního profilu zahrnujícího parametry MSI a exprese HER2, PD-L1 CPS a claudin 18.2.
První linie léčby
Pro malou skupinu pacientů s MSI high tumory je v případě absence kontraindikací jednoznačnou volbou imunoterapie nezávisle na ostatních parametrech. V randomizované studii fáze III CheckMate 649 tvořili pacienti s MSI tumory 3 % studiové populace. V rámci tohoto limitovaného vzorku analýza účinnosti nivolumab + chemoterapie proti samotné chemoterapii výrazně prodloužil celkové přežití (medián 38,7 měsíce vs. 12,3 měsíce, HR 0,34, CI 0,16–0,74), u pacientů léčených kombinací ipilimumab + nivolumab pak nebyl medián přežití dosažen, v porovnání se samotnou chemoterapií, kde byl 10 měsíců (HR 0,28, CI 0,08–0,92). Alternativně lze použít pembrolizumab, jehož efekt v této populaci popsali Chaoet et al. roku 2021 na vzorku MSI subpopulací studií KEYNOTE-059, KEYNOTE-061 a KEYNOTE-062. U pacientů léčených pembrolizumabem nebyl dosažen medián OS.
V populaci pacientů s mikrosatelitně stabilním onemocněním MSS se řídí léčba výsledky molekulárního profilu. Při negativitě všech markerů, HER2, PD-L1 a claudin 18.2, je indikována samotná chemoterapie. Na výběr je dublet chemoterapie na bázi oxaliplatiny a 5-flourouracilu nebo vzhledem k výsledkům studie GASTFOX triplet s docetaxelem. Pacienti léčení tripletem dosáhli mediánu OS 15,08 měsíce vs. 12,65 měsíce v rameni s FOLFOX (HR 0,82, CI 0,68–0,99, p = 0,04).
Pro HER2 pozitivní tumory je nadále standardem kombinace trastuzumabu + chemoterapie na bázi platiny + fluorouracilu a případně imunoterapie podle koexprese PD-L1. Tumory s HER2 pozitivitou a PD-L1 < 1 % jsou léčeny podle studie TOGA. Při expresi PD-L1 CPS ≥ 1 se u HER2 pozitivních nádorů ukázala podle studie KEYNOTE-811 vhodná kombinace pembrolizumabu s trastuzumabem a chemoterapií. Přidání pembrolizumabu bylo spojeno nejen s vyšší četností odpovědí oproti kontrolnímu rameni (73 % vs. 60 %), ale i prodloužením doby do progrese onemocnění (PFS) a celkového přežití. V rameni s pembrolizumabem u PD-L1 CPS ≥ 1 subpopulace byl medián PFS 10,9 měsíce vs. 7,3 měsíce ve prospěch pembrolizumabu (HR 0,72; 95% CI 0,60–0,87). Medián celkového přežití dosáhl v aktivním rameni 20,1 měsíce vs. 15,7 měsíce (HR 0,79; 95% CI 0,66–0,95). Tento standard může poměrně rychle padnout s tím, jak byly publikovány výsledky randomizované studie fáze III HERIZON-GEA-01, kde byla proti trastuzumabu s chemoterapií postavena 2 ramena: s novou bispecifickou anti-HER2 protilátkou zanidatamabem v kombinaci s chemoterapií a rameno chemoterapií a tislelizumabem. Autoři stanovili jako primární cíl přežití bez progrese a celkové přežití. V rameni s kombinací zanidatamabu s tislelizumabem a chemoterapií byl medián PFS 12,4 měsíce vs. 8,1 měsíce v rameni s trastuzumabem a chemoterapií (HR 0,63, CI 0,51–0,78, p < 0,0001). Také celkové přežití jednoznačně a statisticky signifikantně favorizovalo triplet s 26,4 měsíce vs. 19,2 měsíce u kontrolního ramene (HR 0,72, CI 0,52–0,90, p = 0,0043).
Na základě závěrů studie CheckMate 649 představuje pro tumory s expresí PD-L1 ≥ 5 % standard léčby kombinaci chemoterapie s nivolumabem. Jeho přidání ke standardní chemoterapii bylo spojeno s mediánem celkového přežití 14,4 měsíce vs. 11,1 měsíce u samotné chemoterapie (HR 0,71, 95% CI 0,59–0,86, p < 0,0001).
Podskupina HER2 negativních karcinomů s pozitivní expresí claudin 18.2 čítající 39–43 % nádorů, je indikována k léčbě kombinací chemoterapie na bázi oxaliplatiny + 5-fluorouracilu a zolbetuximabu, monoklonální protilátky proti claudin 18.2. Testování exprese claudinu 18.2 je v České republice dostupné v síti akreditovaných patologických laboratoří. Pokud patologická laboratoř toto vyšetření rutinně neprovádí, měl by být vzorek automaticky odeslán do referenční laboratoře k vyšetření exprese claudinu 18.2.
Zolbetuximab byl testován ve dvou randomizovaných studiích fáze III v 1. linii neresekabilního či metastického karcinomu žaludku; SPOTLIGHT – v kombinaci s FOLFOX a studii GLOW, zde s režimem CAPOX. Vstupní kritéria zahrnovala HER2 negativitu, PD-L1 exprese nebyla k zařazení studie relevantní ani nesloužila jako stratifikační faktor. Obě studie prokázaly statisticky signifikantní prodloužení mediánu celkového přežití; ve studii GLOW bylo mOS 14,32 měsíce v aktivním rameni vs. 12,16 měsíce v kontrolním rameni (HR = 0,771, CI 0,624–0,952, p = 0,0079). Numericky lepší výsledky zaznamenala studie SPOTLIGHT, kde rameno se zolbetuximabem zaznamenalo mOS 18,23 měsíce vs. 15,57 měsíce u samotné chemoterapie (HR 0,778, CI 0,637–0,949, p = 0,0067). Od března 2026 má zolbetuximab úhradu v 1. linii léčby.
Druhá a vyšší linie léčby metastatického onemocnění
Výsledky randomizované studie fáze III DESTINY-Gastric-04, představené na kongresu ASCO 2025, mění klinickou praxi tím, že ustavují trastuzumab deruxtekan jako nový standard péče ve 2. linii léčby HER2 pozitivního pokročilého karcinomu. V porovnání s kontrolním ramenem, kde byli pacienti léčeni kombinací paklitaxelu s ramucirumabem, dosáhla terapie trastuzumabem deruxtekanem výrazného prodloužení celkového přežití; 14,7 měsíce vs. 11,4 měsíce u chemoterapie, což představuje 30% snížení rizika úmrtí (HR 0,70, 95% CI 0,55–0,90, p = 0,004). Pro HER2 negativní onemocnění zůstává preferovaná volba paklitaxel + ramucirumab díky výsledkům studie RAINBOW. Alternativou u pacientů předléčených taxany s časnou progresí nebo klinicky významnou neuropatií je léčba irinotekanem. Ve 3. linii léčby má nejrobustnější data trifluridin/tipiracil ze studie fáze III TAGS. V aktivním rameni dosáhl medián OS 5,7 měsíce v porovnání s 3,6 měsíce v kontrolním rameni (HR 0,69, CI 0,56–0,85, p = 0,00029).
Závěr
Současná léčba karcinomu žaludku a adenokarcinomů gastroezofageální junkce prochází vývojem směrem k individualizovanému přístupu založenému na přesném stagingu, centralizaci péče a systematickém molekulárním profilování. U časných stadií onemocnění se stále více prosazují endoskopické resekční techniky, zejména endoskopická submukózní disekce, které umožňují kurativní léčbu vybraných pacientů s minimální morbiditou. Chirurgická léčba zůstává základní metodou u lokalizovaného onemocnění, přičemž optimálních výsledků je dosahováno v centrech s vysokým objemem výkonů a rostoucí roli zde hrají miniinvazivní a robotické přístupy.
V léčbě lokálně pokročilého onemocnění představuje standardní postup perioperační chemoterapie režimem FLOT, zatímco role neoadjuvantní chemoradioterapie je omezená u vybraných pacientů nevhodných k intenzivní chemoterapii. Zavedení perioperační imunoterapie, zejména kombinace FLOT s durvalumabem, představuje nový léčebný standard s prokázaným přínosem v parametrech přežití. Specifickou biologickou jednotku tvoří nádory s mikrosatelitovou instabilitou, u nichž imunoterapie dosahuje mimořádně vysoké účinnosti a u části pacientů může představovat alternativu k cytotoxické léčbě.
V léčbě metastazujícího onemocnění je nezbytnou podmínkou optimální terapie komplexní molekulární charakterizace nádoru zahrnující stanovení MSI, HER2, PD-L1 a claudinu 18.2. Tento přístup umožňuje racionální volbu cílené a imunologické léčby v 1. linii, zatímco v dalších liniích dochází k postupnému rozšiřování terapeutických možností pro HER2 pozitivní onemocnění a léčbu zolbetuximabem + chemoterapií pro claudin 18.2 pozitivní tumory. Výsledky recentních klinických studií potvrzují, že moderní systémová léčba významně prodlužuje přežití pacientů a současně postupně mění léčebné algoritmy.
Literatura u autora.
MUDr. Stanislav Batko / Onkologická klinika FN Motol a Homolka a 2. LF UK, Praha
•
