Metastatický karcinom prostaty představuje klinicky heterogenní onemocnění, jehož léčba se v posledních letech výrazně proměnila. Díky pokroku v oblasti hormonální terapie, chemoterapie, cílené léčby a molekulární diagnostiky se léčebné algoritmy stávají stále více personalizovanými. Tento článek shrnuje současné přístupy k léčbě hormonálně senzitivního (HSPC) a kastračně rezistentního (CRPC) karcinomu prostaty na základě aktuálních doporučení a výsledků klíčových klinických studií.
Metastatický hormonálně senzitivní karcinom prostaty (mHSPC) je nevyléčitelné onemocnění. Základní součást léčebné strategie již dlouhá léta představuje androgen deprivační terapie (ADT), která standardně vykazuje vysokou léčebnou odpověď (cca 80 %), nicméně terapeutický efekt je přechodný a karcinom prostaty v čase progreduje do fáze kastračně rezistentního onemocnění (CRPC), kde je již šance na dosažení kontroly onemocnění velmi omezená.
Karcinom prostaty představuje velmi různorodou skupinu onemocnění, kdy se medián celkového přežití (OS = overal survival) může velmi lišit. Metastatické onemocnění může být metachronní nebo také rekurentní v případě pacientů, kteří byli v minulosti léčeni pro primární nádor operací či radioterapii a nyní mají metastázy. Druhou možností je synchronní nebo také de novo metastatické onemocnění, což jsou muži metastatičtí v době diagnózy. Metastatické onemocnění může být oligometastatické, kdy je při zobrazovacích vyšetřeních odhaleno limitované množství metastáz, obyčejně se jedná o 3–5 metastáz v kostech. Méně často se jedná o uzlinové postižení. Při větším počtu vzdálených metastáz nebo v případě přítomnosti orgánového postižení (viscerální metastázy se nejčastěji vyskytují v játrech nebo plicích), hovoříme o velkoobjemovém onemocnění (high-volume nebo také high-risk) (tabulka), které má výrazně horší prognózu. Charakter metastatického postižení rovněž ovlivňuje OS. Retrospektivní analýza 3 857 pacientů z americké databáze SEER ukázala, že nemocní s pouze uzlinovým postižením měli medián celkového přežití 43 měsíců, pouze kostní postižení 24 měsíců, pouze viscerální 16 měsíců a kostní plus viscerální měli přežití nejhorší, pouze 14 měsíců.
Androgen deprivační léčba
ADT je neodmyslitelnou součástí léčby pokročilého karcinomu prostaty. ADT navozuje supresi sekrece testikulárních androgenů s cílem dosáhnout kastračních hodnot testosteronu. Je realizována buď orchiektomií (chirurgické odstranění varlat), nebo léčbou medikamentózní pomocí LHRH analogů. Historicky byla kastrační hodnota testosteronu definována < 50 ng/dl (1,7 nmol/l), nicméně průměrná hodnota testosteronu dosažená orchiektomií se v průměru pohybuje kolem 15 ng/dl. Kastrační hodnota testosteronu by tedy z dnešního hlediska měla optimálně dosáhnout < 20ng/dl (< 0,7 nmol/l). Nízká hladina testosteronu je spojena s lepšími léčebnými výsledky.
Intenzifikace léčby metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty
ADT navozuje kastrační hodnoty testosteronu, které se u velké části nemocných promítne terapeuticky poklesem PSA, úlevou od bolesti a celkovým zlepšením stavu. Účinnost samotná ADT u mHSPC však není trvalá, selhává přibližně po 1 roce léčby, kdy se rozvíjí tzv. kastrační rezistence. Bylo prokázáno, že intenzifikace léčby prostřednictvím kombinace ADT s inhibitory dráhy androgenního receptoru (androgen-receptor pathway inhibitor – ARPI) nebo kombinace ADT s ARPI a chemoterapií významně prodlužuje OS.
Historicky první studií, která prokázala benefit přidáním další léčebné modality k ADT byla studie CHAARTED, ve které přidáním 6 cyklů chemoterapie s docetaxelem k ADT vedlo ke statisticky signifikantnímu prodloužení OS u pacientů léčených kombinací ADT + docetaxel vs. ADT samotná (57,6 vs. 44,0 měsíce). Nutno zmínit, že tento benefit byl prokázán pouze u pacientů, kteří v rámci studie CHAARTED splňovali kritéria high volume onemocnění. Obdobně benefit v OS přidáním docetaxelu k ADT potvrdila studie STAMPEDE.
Kombinace s chemoterapií docetaxelem však byla překonána a v současné době je standardem léčby pacientů mHSPC kombinace ADT + ARPI (abirateron, enzalutamid, apalutamid nebo darolutamid) v souladu s doporučením odborných evropských společností – onkologů (ESMO – European Society for Medical Oncology) i urologů (EAU – European Association of Urology). Monoterapie s ADT by měla být indikována pouze v případě, kdy pacient z nějakého důvodu nezvládne intenzifikovanou léčbu.
Jmenované kombinace jsou, co se účinnosti týče, prakticky srovnatelné, nemáme k dispozici data s head-to-head srovnáním jednotlivých režimů, tedy při výběru konkrétního z nich se uplatňuje především zkušenost ošetřujícího lékaře, bezpečnostní profil zvažovaného léku a riziko lékových interakcí.
Další dvě studie testovaly účinnost tripletu, tedy přínos přidání chemoterapie s docetaxelem k režimu abirateron + ADT nebo k režimu darolutamid + ADT. Toxicita režimů byla v obou studiích srovnatelná. Na základě těchto studií se doporučuje přidání docetaxelu k dubletu u high-risk pacientů s karcinomem prostaty, pokud jsou pacienti schopni léčbu podstoupit.
V současné době probíhá celá řada klinických studií, které testují možnost intenzifikace léčby jiným způsobem, tedy kombinaci ADT + ARPI s další molekulou, která působí jiným mechanismem účinku. Jedná se o PARP inhibitory, inhibitory PI3K/AKT nebo 177Lu-PSMA-617.
Lokální léčba primárního nádoru
V souvislosti s léčbou mHSPC je potřeba se také zmínit o léčbě primárního nádoru prostaty. Výsledky randomizovaných klinických studií tedy prokazují benefit přidáním RT u pacientů s low-volume mHSPC léčených samotnou ADT, což bylo potvrzeno i metaanalýzou studií. V případě intenzifikovaných léčebných kombinací tedy především ADT + ARPI představující v současné době léčebný standard, není benefit přidání RT u primárního nádoru jednoznačný.
Léčba kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC)
Pokročilý karcinom prostaty léčený ADT je onemocněním nevyléčitelným a je pouze otázkou času, kdy tato fáze choroby přejde do stadia, které se označuje CRPC. Selekčním tlakem hormonální léčby dochází v průběhu terapie k rozvoji CRPC, u kterého však v řadě případů nadále hraje roli androgenní receptor (AR), potažmo androgenní signalizace anebo se choroba může stát zcela nezávislou na AR, tedy AR independentním onemocněním. Tato agresivní forma karcinomu prostaty je charakteristická krátkou odpovědí na hormonální léčbu, nízkou hladinou PSA, dochází u ní k časnému vzniku viscerálních metastáz a má velmi špatnou prognózu.
CRPC je charakterizován biochemickou progresí za podmínek přetrvávajících kastračních hodnot testosteronu (< 1,73 nmol/l nebo < 50 ng/dl). Biochemickou progresí se rozumí vzestup PSA ve třech následujících odběrech s minimálním odstupem jednoho týdne, kdy alespoň dvě hodnoty dosáhnou 50% nárůstu od nadir (nejnižší dosažená hodnota PSA) a hodnota PSA musí být vyšší než 2 ng/ml podle definice. Vzestup hladiny PSA je jednoznačně známkou aktivity onemocnění, kdy kromě samotné hodnoty PSA je důležitým parametrem dynamiky choroby tzv. zdvojovací čas PSA (PSA doubling time – PSADT) (obrázek 1).
PSADT < 10 měsíců představuje vysoce rizikový nádor a souvisí s vysokým rizikem vzniku metastáz a kratším OS. Přestože je onemocnění definováno jako CRPC, nádorové buňky mohou být stále hormonálně senzitivní, a reagovat tak na hormonální manipulaci, čehož lze využít terapeuticky. Smyslem léčby je oddálit především vznik metastáz, které jsou spojeny se zhoršením kvality života a hlavně kratším OS.
V případě vzniku vzdálených ložisek neboli metastáz hovoříme o metastatickém CRPC, kdy metastatický proces nejčastěji postihuje skelet, uzliny, skelet + uzliny nebo u cca 10 % pacientů se vyskytují viscerální metastázy (nejčastěji plíce nebo játra). Přítomnost metastáz může významně ovlivnit výkonnostní stav pacienta a kostní metastázy se mohou projevovat bolestí. Stadium CRPC představuje biologicky velmi heterogenní onemocnění, které může mít velmi odlišný průběh a s tím související různě dlouhé OS v řádu několika měsíců, ale může dosáhnout i několika let. Smyslem terapie je zlepšit kvalitu života, a to především dosáhnout úlevy od symptomů nemoci, ale také jeho prodloužení. (obrázek 2)
Systémová léčba kastračně rezistentního karcinomu prostaty
V rámci volby optimální léčebné strategie je nutné zvážit velkou řadu faktorů (obrázek 3).
Neexistuje jeden platný návod na všechny pacienty a léčba se skutečně musí volit striktně individuálně, především s ohledem na celkový výkonnostní stav pacienta a dosavadní vývoj onemocnění. Dynamika onemocnění ovlivní volbu 1. linie mCRPC, zásadní je pak složení předchozí léčby a její účinnost.
V rámci léčebné strategie nejčastější léčebnou volbou zůstávají ARPI, kam patří apalutamid, enzalutamid či darolutamid, které působí na více úrovních androgenní signalizace. Jednak blokují vazbu dihydrotestosteronu (DHT) na AR, působí inhibici translokace v jádře AR, blokují navázání na DNA a aktivaci transkripce.
Další léčebnou možností je kombinace abirateron acetátu s prednisonem, kdy mechanismem účinku je specifická inhibice klíčového enzymu v syntéze androgenů. Blokádou této syntézy se snižuje hladina cirkulujících androgenů na hodnoty nižší než hladina navozená samotnou kastrací. Nemáme k dispozici přímé srovnání jednotlivých molekul, tedy volba konkrétního preparátu závisí především na bezpečnostním profilu jednotlivých léků a osobní zkušenosti předepisujícího lékaře. S vědomím věkové skladby pacientů, jejich komorbidit a léků, které užívají, je potřeba myslet na rizika lékových interakcí a nové léky vždy konzultovat s ošetřujícím lékařem. Dlouhodobá terapie ARPI sebou také nese rizika, nejvíce obávanou komplikací je výskyt kardiovaskulárních událostí. Je vhodné otázku cost/benefit terapie probrat s pacientem.
Při selhání ARPI preparátů přichází na řadu chemoterapie na bázi taxanů, která je již po dlouhou dobu etablovaným léčebným přístupem u mužů s mCPRC. Využívá se kombinace chemoterapie docetaxelu s prednisonem, při jejím selhání lze pak zvážit chemoterapii s kabazitaxelem.
Relativně novým aspektem v léčbě mCRPC je genetické testování. Studie ukazují, že až 40 % mCRPC pacientů má jednu i více genových mutací, které jsou pro nádor klíčové. Nejčastěji se setkáváme se ztrátou funkce genu PTEN (19 %), BRCA 2 (9 %) a mutacemi v tzv. mismatch repair (MMR) genech (5 %). Znalost na úrovni genetických alterací má zásadní vliv nejen pro léčebnou strategii, predikuje léčebnou odpověď na základě identifikace genových alterací způsobujících rezistenci k léčbě, ale přináší zcela klíčovou informaci ohledně prognózy onemocnění jako takového. Jedná se především o mCRPC se známou mutací v genech pro opravu homologní rekombinace (HRR), které jsou výjimečně citlivé na poly (ADP-ribozo) polymerázy (tzv. PARP inhibitory). Pro nádory se známým defektem v genech BRCA 1 a BRCA 2, bez ohledu na skutečnost, zdali se jedná o mutaci somatickou či zárodečnou, je dostupnost PARP inhibitorů zcela zásadní. Nejdéle používaným PARP inhibitorem v klinické praxi je olaparib, dalšími dostupnými PARP inhibitoryje niraparib a talazoparib. Velmi agresivní variantou se špatnou prognózu je karcinom prostaty s funkční ztrátou PTEN, kde dochází k hyperaktivaci signální dráhy AKT. Slibnou molekulou pro tyto nemocné je ipatasertib.
Léčebné výsledky imunoterapie u karcinomu prostaty jsou na rozdíl od jiných malignit spíše rozpačité. Příčinou je kombinace více aspektů, zejména imunosupresivní nádorové mikroprostředí a nízká mutační nálož karcinomu prostaty. Role imunoterapie v indikaci karcinomu prostaty je tedy okrajová, jediné využití nachází u vzácných nádorů s vysokou mikrosatelitovou instabilitou (tzv. MSI-high tumory), kde se může využít anti-PD1 protilátka pembrolizumab.
Významnou roli v léčbě karcinomu prostaty hraje teranostika, potažmo radioligandová terapie. Prostatický specifický membránový antigen (PSMA) je vysoce exprimován právě buňkami karcinomu prostaty a jeho využití jako možného farmakologického cíle je jasnou volbou. Využívá se jak v diagnostice, tak v terapii. Lutecium-177 (177Lu)-PSMA-617představuje radioligandovou terapii, díky které je β zářič dopraven na místo PSMA exprimujících buněk. 177Lu-PSMA-617 lze tedy využít k léčbě pacientů, kteří selhali na předchozí léčbě pomocí ADT, ARPI i chemoterapie. Očekává se, že jejich role bude mít větší význam, jakmile se budou moci uplatnit v časnějších stadiích nemoci.
Závěr
Léčba metastatického karcinomu prostaty prošla v posledních letech zásadní proměnou díky rozvoji hormonální terapie, chemoterapie, cílených léčebných modalit a molekulární diagnostiky. Standardní ADT zůstává základním pilířem léčby, avšak její účinnost je časově omezená, což vyžaduje včasnou intenzifikaci léčby. Kombinace ADT s ARPI se stala současným standardem pro pacienty s HSPC, přičemž přidání chemoterapie je vyhrazeno pro vysoce rizikové případy. U CRPC zůstává léčba komplexní a vyžaduje individuální přístup s využitím dostupných hormonálních, chemoterapeutických a nově i cílených strategií. Budoucnost léčby spočívá v další personalizaci na základě molekulárních charakteristik nádoru a výsledků probíhajících klinických studií, které mohou přinést nové možnosti zlepšení celkového přežití a kvality života pacientů.
Literatura u autorky.
doc. MUDr. Hana Študentová, Ph.D. / Onkologická klinika FN Olomouc
•
