Darolutamid je v reálné onkologické praxi „služebně“ nejmladším inhibitorem androgenního receptoru (ARPi) s velmi dobrou tolerancí ze strany pacientů. Vyznačuje se velmi dobrou tolerancí, především omezením nežádoucích účinků vázaných na působení v rámci centrálního nervového systému, minimálním potenciálem lékových interakcí a aktivitou i proti nepříznivým mutacím androgenního receptoru, jako je např. F877L.
Výraznou pozornost na sebe darolutamid upoutal výsledky studie ARASENS u pacientů s metastatickým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty (mHSPC) v rámci tripletové léčby (androgenní deprivace + 6× docetaxel 75 mg/m² q3w + darolutamid 600 mg 2× denně) s prodloužením mediánu celkového přežití ve prospěch darolutamidu na 49,0 měsíce oproti 31,6 měsíce u placeba. Ve studii ARANOTE pak léčba darolutamidem v kombinaci s androgenní deprivací bez chemoterapie, tedy v dubletu, prokázala u pacientů s mHSPC statisticky významné prodloužení přežití bez radiologické progrese (rPFS) a snížení rizika úmrtí nebo progrese o 46 % při současně výborné toleranci léčby. Obě varianty léčby mají stanovenu úhradu z veřejného zdravotního pojištění.
Androgenní deprivace u mHSPC sama o sobě nestačí
Metastatický hormonálně senzitivní karcinom prostaty (mHSPC) je svou povahou poměrně heterogenní onemocnění, které dříve či později přechází v kastrační rezistenci. I když androgenní deprivace (androgen deprivační terapie – ADT) zůstává páteří léčby mHSPC, sama o sobě však nestačí k zajištění trvalé kontroly nad onemocněním a dlouhodobému přežití. Doplnění cílené terapie inhibitory dráhy androgenního receptoru (ARTA, resp. ARPi) – které v klinické praxi postupně od roku 2019 reprezentují abirateron, apalutamid, enzalutamid a nověji darolutamid – přináší pacientům výrazné zlepšení celkového přežití. To dokládají studie fáze 3: TITAN, ARCHES, STAMPEDE, LATITUDE a ARANOTE pro dublety s ADT a studie ARASENS pro triplet s docetaxelem (1–8).
Darolutamid vstupuje do běžné praxe léčby mHSPC také jako dublet
Darolutamid je v praxi nejmladším léčivem ze skupiny ARPi. Vedle zavedené indikace v rámci tripletu se nyní od dubna 2026, po schválení úhrady ze strany Státního úřadu pro kontrolu léčiv, etabluje do běžné praxe léčby mHSPC také jako dublet na základě výsledků studie ARANOTE (5).
Podle aktuálních pravidel je od 1. dubna 2026 darolutamid hrazen v kombinaci s ADT u pacientů mHSPC se stavem výkonnosti 0–1 podle ECOG. ADT je užívána před nasazením darolutamidu nejdéle po dobu 6 měsíců pro metastatické onemocnění anebo celkově 3 roky. Terapie je v obou indikacích hrazena do progrese onemocnění nebo do rozvoje nepřijatelných projevů toxicity. (9)
Studie ARANOTE
Studie ARANOTE byla navržena tak, aby ověřila účinnost darolutamidu jako součást dubletové léčby s ADT u široké populace pacientů s mHSPC, včetně těch s nižším objemem onemocnění nebo komorbiditami limitujícími podání docetaxelu. Pacienti s anamnézou záchvatů nebyli vyloučeni. Do této mezinárodní randomizované studie fáze III bylo zařazeno 669 pacientů s mediánem věku 70 (43–93) let. Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k užívání darolutamidu 600 mg 2× denně + ADT (n = 446), nebo placeba + ADT. Zahrnuti byli pacienti s de novo (72,5 %) i rekurentním onemocněním. Přibližně 70 % pacientů mělo vysokoobjemové (high-volume) postižení a 12 % viscerální metastázy. V době primární analýzy v červnu 2024 byl medián délky léčby 24,2 měsíce ve skupině s darolutamidem oproti 17,3 měsíce u placeba a větší podíl pacientů ve skupině s darolutamidem (53,8 %) byl stále na léčbě oproti skupině s placebem (28,3 %).
Primárním cílem bylo přežití bez radiologické progrese (rPFS) a kombinace ADT s darolutamidem signifikantně snížila riziko rPFS o 46 % oproti samotné ADT (HR = 0,54; 95% CI 0,41–0,71; P < 0,0001). Mediánu rPFS ve skupině s darolutamidem nebylo ještě dosaženo, zatímco ve skupině s placebem byl 25,0 měsíce. Dublet s darolutamidem také významně oddálil čas do vzniku kastračně rezistentního onemocnění (HR = 0,40; 95% CI 0,32–0,51) a dobu do progrese bolesti (HR = 0,72; 95% CI 0 54–0,96). Dosažení nedetekovatelné hladiny PSA (< 0,2 ng/ml) bylo u darolutamidu více než trojnásobně častější oproti placebu (62,6 % vs. 18,5 %). Data celkového přežití v době analýzy naznačovala pozitivní trend ve prospěch darolutamidu (HR = 0,81). Subanalýzy potvrdily přínos darolutamidu jak u pacientů s vysokoobjemovým, tak s nízkoobjemovým postižením. Výskyt nežádoucích účinků byl v obou ramenech srovnatelný a míra přerušení léčby pro nežádoucí účinky velmi nízká (6,1 % u darolutamidu vs. 9,0 % u placeba). Jedinými nežádoucími účinky přesahujícími 10 % ve skupině s darolutamidem byly anémie, artralgie a infekce močových cest. Kardiologické nežádoucí účinky spojované s jinými ARPi (komplikace koronárních cév, arytmie, vazodilatace, flushing) byly pouze o 2 % vyšší u darolutamidu než u placeba, a byly stejně četné v případě kardiálního selhání. Jen o < 2 % vyšší u darolutamidu byla zlomenina kostí, mentální porucha, vyrážka, pád a snížení hmotnosti. Zajímavým zjištěním byla nižší incidence únavy v rameni s darolutamidem oproti placebu (5,6 % vs. 8,1 %) a nižší incidenci měla také mozková ischemie, diabetes mellitus a hyperglykemie (5).
Mechanismus účinku darolutamidu
Darolutamid jako třetí moderní ARPi vedle enzalutamidu a apalutamidu (pozn.: v literatuře se různě tyto léky zahrnují spolu do 2., nebo darolutamid již do 3. generace léčiv této skupiny) je unikátní tím, že zahrnuje v sobě dvě farmakologicky aktivní diastereomery ([S,R]-darolutamid a [S,S]-darolutamid). Darolutamid a jeho aktivní metabolit (ketodarolutamid) mají schopnost inhibovat testosteronem navozenou translokaci androgenního receptoru do buněčného jádra, a tak snižovat aktivaci genů nutných pro růst a přežívání buněk prostatického karcinomu. Vykazují pevnější vazbu na receptor oproti enzalutamidu a apalutamidu, jsou plnými antagonisty se zachováním aktivity i proti známým mutacím, které navozují rezistenci androgenního receptoru na ADT a/nebo mohou dokonce revertovat androgenní inhibitory na agonisty podporující aktivaci/nukleární translokace androgenního receptoru, např. F877L mutace v případě enzalutamidu a apalutamidu, W742L a T878A mutace u bikalutamidu (10).
Zatímco metabolismus enzalutamidu a apalutamidu významně souvisí s aktivitou cytochromu CYP3A4, v případě darolutamidu zde nebyl významný dopad pozorován, a ani u dalších jako jsou CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 (11). Minimální schopnost darolutamidu procházet hematoencefalickou bariérou pak nejspíše vysvětluje i poznatek menšího výskytu nežádoucích účinků ve vztahu k centrálnímu nervovém systému (únava, pády, křečové stavy, kognitivní dysfunkce) u pacientů s darolutamidem. (5, 7, 12–15).
V případě dostupnosti darolutamidu v léčbě mHSPC nutně vyvstává otázka, zda se klonit k jeho volbě v rámci dubletu nebo tripletu
Pro přesnou odpověď není žádná opora v přímé srovnávací studii. Obě možnosti přístupu ale mají jasná data z randomizovaných studií, které dokládají jejich účinnost a bezpečnost. Volba bude záviset především na konkrétním stavu pacienta a biologických charakteristikách jeho onemocnění. Triplet by tak byl k úvaze u pacienta s agresivními parametry malignity, a tedy spíše u de novo mHSPC, s high-volume a high-risk onemocněním, mladšího věku a delší expektancí života a minimem komorbidit. Dublet bude jistě také účinný u pacientů s výše uvedenými parametry, ale bude jistě volbou u těch pacientů, kteří nejsou kandidáty pro docetaxel s ohledem na věk, neuropatii nebo komorbidity, nebo pro ty, kdo si nepřejí chemoterapii s ohledem na obecně její rizika a omezení daná aplikací, a tam, kde se jedná o nízkoobjemové (low-volume) postižení, a kde je prioritou zachování vysoké kvality života. Zcela jistě lze souhlasit také s diskuzí vedenou ve sborníku Farmakoterapie – Zkušenosti s léčbou s darolutamidem, kde je v příspěvku dr. Palkovského a prof. Soumarové zmíněn význam hledání dalších prediktivních biomarkerů pro optimalizaci léčby pacientů s metastatickým hormonálně senzitivním karcinom prostaty (16, 17).
Závěr
Závěrem lze shrnout, že darolutamid nyní představuje možnost volby pro léčbu mHSPC, a to jak v tripletu (mladší pacienti, high-risk a high-volume, fit k chemoterapii) tak i nově v dubletu s prokazatelným výborným efektem a vynikající tolerancí. Darolutamid má velmi dobrý profil ve smyslu lékových interakcí. Určitou nevýhodou může být potřeba užívání 2× denně. Oproti jiným ARPi vykazuje nižší výskyt únavy, pádů, kognitivních poruch i křečových stavů. Je volbou pro pacienty starší, s komorbiditami, včetně neurologických a kardiovaskulárních.
prof. MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D. / Onkologická a radioterapeutická klinika LF v Plzni, UK a FN Plzeň; Centrum paliativní a podpůrné medicíny LF v Plzni, UK
Literatura
1. Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, et al. Apalutamide for metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med. 2019; 381(1): 13–24.
2. Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, et al. Phase 3 study of ADT with enzalutamide or placebo in mHSPC: ARCHES trial. J Clin Oncol. 2019; 37 (suppl 7S; abstr 687).
3. James ND, de Bono JS, Spears MR, et al. Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy. N Engl J Med. 2017; 377(4): 338–351.
4. Fizazi KTran N Fein L., et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; 20(5): 686–700.
5. Saad F, Vjaters E, Shore N, et al. Darolutamide in combination with ADT in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer from the phase III ARANOTE Trial. J Clin Oncol. 2024; 42(36): 4271–4281.
6. Saad F, Hussain MHA, Tombal B, et al. Deep and durable prostate-specific antigen response to darolutamide with androgen deprivation therapy and docetaxel, and association with clinical outcomes for patients with high- or low-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer: Analyses of the randomized phase 3 ARASENS Study. Eur Urol. 2024; 86(4): 329–339.
7. Hussain MHA, Tombal BF, Saad F, et al. Efficacy and safety of darolutamide (DARO) in combination with androgen-deprivation therapy (ADT) and docetaxel (DOC) by disease volume and disease risk in the phase 3 ARASENS study. J Clin Oncol 2023; 41(suppl 6): abstr 15.
8. Shore ND, Tombal BF, Hussain M, et al. Overall survival with darolutamide vs placebo in combination with androgen-deprivation therapy (ADT) and docetaxel: A sensitivity analysis from ARASENS accounting for subsequent therapy. J Clin Oncol. 2024;42(suppl 4):166.
9. NUBEQA (0238887 – 300MG TBL FLM 112). Detail léčivého přípravku – Ceny a úhrady [online]. Praha: SÚKL.Dostupné: https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/leciva/0238887
10. Moilanen AM, Riikonen R, Oksala R, et al. Discovery of ODM-201, a new-generation androgen receptor inhibitor targeting resistance mechanisms to androgen signaling-directed prostate cancer therapies. Sci Rep. 2015; 5: 12007.
11. Shore N, Zurth Ch, Fricke R, et al. Evaluation of clinically relevant drug–drug interactions and population pharmacokinetics of darolutamide in patients with nonmetastatic castration‑resistant prostate cancer: Results of pre‑specified and post hoc analyses of the phase III ARAMIS Trial. Target Oncology. 2019; 14(5): 527–539.
12. Zurth C, Sandman S, Trummel D, et al. Higher blood–brain barrier penetration of [14C] apalutamide and [14C]enzalutamide compared to [14C]darolutamide in rats using whole-body autoradiography. J Clin Oncol. 2019; 37(7 Suppl): abstract 156.
13. Williams S, Mazibuko N, O’Daly O, et al. Significant localized reduction in cerebral blood flow (CBF) in regions relevant to cognitive function with enzalutamide (ENZA) compared to darolutamide (DARO) and placebo (PBO) in healthy volunteers. J Clin Oncol. 2020; 386(Suppl 6): abstract 326.
14. Crawford ED. Darolutamide: An evidenced-based review of its efficacy and safety in the treatment of prostate cancer. Cancer Manag Res. 2020; 12: 5667–5676.
15. Fizazi K, Shore N, Tammela TL, et al. ARAMIS Investigators. Darolutamide in nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2019; 380(13):1235–1246.
16. Vokurka S. Triplet v léčbě pacientů s mHSPC – komu a proč indikovat? EuroMedicína. 2024; 1: 26–27.
17. Zkušenosti s léčbou s darolutamidem. Farmakoterapie – klinická praxe; 2025: 21–22.
•
