16. října, v předvečer zahájení ESMO 2025 v Berlíně, uspořádala společnost Bayer mezinárodní setkání s novináři zaměřené na současné trendy a možnou budoucnost péče o pacienty s nádorem prostaty. Setkání se věnovalo vývoji a správnému nastavení screeningu rizikových skupin mužů a možného zapojení magnetické rezonance (MR) do screeningových programů. Z oblasti systémové terapie byly prezentovány zejména široké možnosti užití přípravku Nubeqa (darolutamid) u pacientů s lokálním i systémovým onemocněním. Menší prostor jak v užití, tak při samotné prezentaci dostal přípravek Xofigo (radium-223 dichlorid), jehož indikace je vhodná u pacientů s nádorem prostaty metastazujícím do kostí. Jako možná budoucnost léčby byly představeny malé, na albumin vázané alfa zářiče, s cíleným zaměřením na PSMA receptor, které jsou nyní v různých fázích klinického testování. V neposlední řadě dostal prostor také pohled samotných pacientů, zejména na jejich roli při rozhodování o průběhu terapie se zaměřením na léčebné cíle, dosažené výsledky a udržení kvality života.
Karcinom prostaty je druhým nejčastějším nádorovým onemocněním mužů celosvětově. Ročně je s touto nemocí diagnostikováno přibližně 1,5 milionu mužů a asi 400 tisíc na ni zemře. V roce 2040 je celosvětová incidence odhadována na téměř 2,9 milionu mužů. Vzhledem k předpokládanému nárůstu množství pacientů je vylepšování léčebných standardů výzvou moderní medicíny. Cílem léčby karcinomu prostaty by však nemělo být jen pouhé prodloužení přežití pacientů, ale také zachování kvality jejich života. Právě kvalita života, nebo alespoň její co nejmenší snížení, je pro pacienty často přednější než samotné prodloužení přežití. Výběr konkrétního léčebného postupu by proto měl vždy vycházet z přání a preferencí plně informovaného pacienta.
Více MR, méně biopsií?
„Nejprve diagnóza, poté léčba,“ tento nadčasový Hippokratův citát použil Bernd Hamm, MD z oddělení radiodiagnostiky z Univerzitní nemocnice Charité v |Berlíně v úvodu své přednášky o využívání MR při screeningu karcinomu prostaty. Ten v současné době zahrnuje krevní vyšetření prostatického specifického antigenu (PSA), což je senzitivní, ale nespecifické vyšetření, které je následně doplněno digitálním rektálním vyšetřením (DRE), které je zase méně senzitivní. Při podezření na malignitu je doplněna transrektální biopsie, která je invazivní a poměrně nákladná. MR prostaty je v diagnostickém algoritmu indikována až později.
V roce 2024 bylo v Evropě a USA provedeno 600 tisíc MR prostaty, což jsou asi 2 % ze všech indikací MR. Toto vyšetření je klíčové pro správnou diagnostiku, staging, rozdělení pacientů do rizikových skupin a monitoraci v rámci aktivního sledování. Ukazuje se, že může hrát roli v rozlišení nízce rizikových skupin pacientů, u kterých by její správné využití předešlo zbytečné invazivní bioptické verifikaci nebo zbytečně agresivní terapii.
Podle nového doporučení ESTRO 2025 se provedení MR prostaty doporučuje již před invazivní biopsií. Ta následuje v případě skóre PI-RADS (Prostate Imaging Reporting and Data System) 4–5 nebo u pacientů se skóre 3 a zároveň výrazněji zvýšenou hodnotou PSA. Pacienty s PI-RADS 1–2 je možné nadále sledovat a vyhnout se nutnosti invazivní bioptické verifikace. Užívání MR prostaty je cestou od invazivní k neinvazivní diagnostice a screeningu rakoviny prostaty. Zároveň může snižovat množství provedených biopsií až o 40 %, a přitom zůstat onkologicky bezpečná.
Od hormonální léčby k cíleným zářičům
Současná terapie karcinomu prostaty závisí na rozsahu základního onemocnění, jeho histologické agresivitě, a také citlivosti k hormonální léčbě, resp. statutu kastrační senzitivity či rezistence. Díky tomu lze rozdělit nádory prostaty na nemetastatické hormonálně senzitivní (nmHSPC), nemetastatické kastračně rezistentní (nmCRPC), metastatický hormonálně senzitivní (mHSPC) a metastatický kastračně rezistentní (mCRPC).
Lokální terapie spočívá v chirurgické léčbě nebo aplikaci radioterapie. Základem systémové léčby je hormonální léčba, tedy léčba přípravky, které různými mechanismy blokují vznik nebo účinek testosteronu v nádorových buňkách. Produkci testosteronu lze blokovat analogy nebo antagonisty LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone), což je základem androgenní deprivační terapie (ADT). Dále je možné blokovat účinek již vzniklého testosteronu, nejčastěji v místě jeho receptoru na cílových buňkách. Skupina těchto léků se nazývá ARTA (androgen receptor targeted agents) a k jejím zástupcům patří např. enzalutamid, apalutamid nebo darolutamid. V systémové terapii lze použít také cytostatikum docetaxel, a to buď samostatně nebo v kombinaci s hormonální léčbou. Výzvou budoucnosti je použití alfa nebo beta zářičů, jako např. radium-223 dichlorid nebo lutecium-177.
ADT lze podávat samostatně, ve dvojkombinaci s ARTA nebo dokonce ve trojkombinaci ADT + ARTA + chemoterapie.
Darolutamid – Nubeqa
Darolutamid je perorální přípravek ze skupiny ARTA, který se vyznačuje příznivým farmakokinetickým profilem, má vysokou receptorovou afinitu a nízký průchod hematoencefalickou bariérou. Právě prostup hematoencefalickou bariérou je u darolutamidu významně nižší, než u jiných zástupců této skupiny léků enzalutamidu nebo apalutamidu. Díky tomu je dosaženo příznivé tolerability a menšího množství neurologických nežádoucích účinků. Darolutamid prodlužuje celkové přežití i dobu do progrese onemocnění, zejména do kastračně rezistentní formy. Zároveň udržuje stávající kvalitu života a má nízký potenciál interakce s jinými léčivy, což je vhodné zvláště u starších polymorbidních pacientů. Díky tomu splňuje základní požadavky pro moderní léčbu rakoviny prostaty napříč různými stadii nemoci. Zejména pro pacienty s nmCRPC a mHSPC jsou kombinované léčby s darolutamidem často indikovány.
Efektivitu darolutamidu u pacientů s nmCRPC potvrdila studie ARAMIS. V této studii byla zkoumána účinnost kombinace darolutamidu a ADT oproti ADT v kombinaci s placebem. Ve studii bylo prokázáno snížení rizika úmrtí o více než 30 % ve skupině pacientů léčených darolutamidem oproti skupině s placebem. Medián do vzniku metastáz byl více než dvojnásobný – 40,4 oproti 18,4 měsíce. Významně příznivý vliv byl zaznamenán také v době do biochemické progrese i v době do vzniku bolesti. To vše při zachovaném bezpečnostním profilu. V obou ramenech studie byl pozorován obdobný výskyt závažných nežádoucích účinků. Jediným častějším nežádoucím účinkem ve skupině s darolutamidem byla únava. Četnost nuceného přerušení terapie z důvodu nežádoucích účinků byla v obou skupinách pacientů obdobná.
Účinnost darolutamidu u pacientů s mHSPC potvrdily 2 rozsáhlé studie fáze 3 ARANOTE a ARASENS. Studie ARANOTE zkoumala účinnost darolutamidu v kombinaci s ADT oproti samotné ADT u pacientů s mHSPC. Bylo prokázáno, že kombinace darolutamid + ADT signifikantně snižuje riziko radiologické progrese nebo úmrtí o 46 % oproti samotné ADT. Dále významně snižuje riziko do biochemické progrese nebo do vzniku kastračně rezistentní formy onemocnění. Frekvence závažných nežádoucích účinků byla v obou ramenech obdobná, přičemž ve skupině s darolutamidem bylo zaznamenáno nižší riziko vzniku bolesti kostních metastáz a nižší četnost ukončení léčby pro nežádoucí účinky. To potvrzuje zachovanou kvalitu života i v průběhu kombinované terapie.
Studie ARASENS se zabývala účinností tripletu darolutamidu s ADT a docetaxelem oproti ADT s docetaxelem a placebem u pacientů s mHSPC. Triplet oproti kombinaci s placebem vykazoval 32% snížení rizika úmrtí a prodlužoval dobu do biochemické progrese onemocnění i do progrese do kastračně rezistentní formy. Taktéž v této studii nebyly zaznamenány častější závažné nežádoucí účinky léčebného tripletu oproti kombinaci s placebem.
Studie ARAMIS, ARANOTE a ARASENS jednoznačně prokázaly dobrou účinnost i dostatečný profil bezpečnosti při užívání darolutamidu. Bylo prokázáno snížení rizika úmrtí o více než 30 % u pacientů s nmCRPC i mHSPC léčených darolutamidem. Progrese do mCRPC byla signifikantně oddálena u pacientů s nmCRPC i mHSPC léčených darolutamidem. Četnost závažných nežádoucích účinků kombinací s darolutamidem byla ve všech studiích srovnatelná s kontrolními skupinami s placebem. Díky potvrzení účinnosti darolutamidu je možné správně navrhnout terapii dvoj- nebo trojkombinací léčiv šitou na míru konkrétního pacienta s nmCRPC i mHSPC.
Cílená radionuklidová terapie jako budoucnost?
Jako možný léčebný směr v budoucnosti byla věnována pozornost cílené radionuklidové terapii (TRT). Jedná se o látky, jejichž mechanismus účinku spočívá v navázání alfa či beta zářiče do těsné blízkosti nádorového ložiska. Poté dojde k emisi záření a následnému radiačnímu poškození nádorových buněk. Zejména u alfa zářičů probíhá emise záření na velmi krátké vzdálenosti, a proto nedochází k výraznému postižení okolní zdravé tkáně.
Radium-223 dichlorid – Xofigo – jediný alfa zářič s prokázaným prodloužením přežití
Xofigo patří do skupiny pokročilých TRT. Svou strukturou napodobuje vápník, díky čemuž se po podání akumuluje v místě zvýšené kostní přestavby, tedy nejčastěji v místě metastatického postižení. Ke svému účinku využívá působení alfa záření na prostatické nádorové i kostní buňky, čímž dosahuje inhibice růstu metastáz. Jeho podání je indikováno u pacientů s metastatickým, kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC) se symptomatickými kostními metastázami a bez potvrzených viscerálních metastáz. U takových pacientů je potvrzené prodloužení celkového přežití v porovnání s placebem. Při podávání Xofiga není potřeba hospitalizace či dodržování speciálních protiradiačních opatření. V současné době taktéž probíhají nebo se plánují studie účinnosti Xofiga v kombinaci s ARTA nebo docetaxelem.
Jako nadějná léčebná cesta se nabízí vázání radionuklidů na PSMA (prostatický specifický membránový antigen). Léčiva využívající této cesty se musí skládat z radionuklidu a látky, která je schopna se na PSMA vázat. Bayer v této době vyvíjí molekuly 225Ac Trillium a 225Ac Pelgifatamab, které jsou schopné se na tento antigen vázat, avšak jejich výzkum je teprve v testovací fázi I. Proto se jedná spíše o léky budoucnosti.
Závěr
S ohledem na výsledky posledních výzkumů v rámci karcinomu prostaty se mění pohled jak na jeho diagnostiku, tak na léčbu. MR se ukazuje jako cesta k nižší invazivitě a pečlivějšímu výběru léčených pacientů. Širší spektrum moderní systémové terapie umožňuje přesnější plánování léčby přímo na míru konkrétního pacienta. Darolutamid potvrzuje svou účinnost i bezpečnost jak v časných, tak v pokročilých formách karcinomu prostaty a představuje důležitou část současné terapie. Budoucnost může patřit i cíleným radionuklidovým přípravkům, které spojují přesnost molekulární diagnostiky a účinnost lokálního záření. Cílem veškerých diagnostických a léčebných procedur by měla být účinná terapie při zachování maximální kvality života každého pacienta.
MUDr. Tomáš Josefus
•
