Intersticiální plicní procesy mohou být v zásadě dominantně fibrotické, nebo dominantě zánětlivé. Zánětlivé varianty mají obecně lepší prognózu a léčíme je kortikoidy, případně imunosupresivy a snažíme se o eliminaci vyvolávajícího faktoru. V případě fibrotických nemocí se rovněž snažíme identifikovat a eliminovat vyvolávající faktor. Přesto fibrotický proces často pokračuje. V takovém případě nasazujeme antifibrotickou léčbu (v současnosti jsou schváleny pirfenidon, nintedanib a jako doplňkové léčivo N-acetylcystein). Vhodné nemocné navrhujeme na transplantaci plic a pokročilá stadia zajišťujeme dlouhodobou domácí oxygenoterapií.
Pojmem plicní fibróza neoznačujeme jednu konkrétní chorobu, ale formu postižení plic, která může vznikat u řady nemocí plicního intersticia. V některých případech je fibrotizace zákonitou podstatou takové nemoci, typicky u IPF (idiopatické plicní fibrózy) nebo u pleuroparenchymální fibroelastózy.
Jindy je však fibrotizace jen jednou z možných forem onemocnění. Příkladem může být EAA (exogenní alergická alveolitida), která se může vyskytovat ve fibrotické i nefibrotické formě.
Určitý potenciál pro fibrotickou přestavbu plic má v sobě většina intersticiálních plicních procesů a představu o proporci této formy lze nalézt v guidelines ATR/ERS z roku 2022 na adrese https://doi.org/10.1164/rccm.202202-0399ST.
Dále je třeba upřesnit, zda je případ plicní fibrózy u konkrétního pacienta progredující, či neprogredující. Toto částečně souvisí s problematikou, zda trvá působení primárního vyvolávajícího stimulu. Může být z principu neodstranitelné, např. senescence či genetická zátěž, částečně potlačitelné, např. aktivita autoimunitních procesů a/nebo odstranitelné zcela; typicky ukončení radioterapie hrudníku, která někdy k lokalizovaným a vzácněji i k difuzním plicním fibrózám vede.
Odhaduje se, že asi 20–30 % chronických IPP (jiných než IPF) má progredující fenotyp.
V případě IPF postulujeme, že toto onemocnění má progredující fenotyp prakticky vždy, nicméně u některých nemocných může být tempo progrese relativně pomalé.
Obecné principy diagnostiky
Diagnostický proces je syntézou anamnestických a klinických dat, laboratorních nálezů, nálezu na HRCT plic a eventuálně plicní biopsie a má být uzavřen multidisciplinárním týmem některého z center pro intersticiální plicní procesy.
Zjednodušeně řečeno, onemocnění může být zhodnoceno jako idiopatická plicní fibróza (IPF), jako nemoc ze skupiny non-IPF fibróz či jako refibrotizující (většinou zánětlivý) proces.
Je-li onemocnění uzavřeno jako IPF, pak to mj. znamená, že nejsme schopni identifikovat kauzální příčinu. Z toho plyne, že rezignujeme na ovlivnění této kauzální příčiny a onemocnění považujeme za nevyhnutelně progredující. Naše úsilí by mělo být zaměřeno na co nejrychlejší nasazení antifibrotické léčby.
Plicní fibrózy jiné než IPF lze rozdělit na případy s identifikovanou pravděpodobnou kauzalitou a na případy kryptogenní, kdy jsou výsledky vyšetření sice v rozporu s IPF, nicméně vyvolávající agens neznáme. V případě objasněné vyvolávající příčiny je nutné pokusit o její eliminaci.
Další důležitou komponentou diagnostiky, kromě určení nozologické jednotky a fenotypu onemocnění, je zhodnocení míry pokročilosti onemocnění (resp. plicní komponenty onemocnění).
Opíráme se o 4 zdroje informací:
- Subjektivní stesky pacienta. Existuje několik cílených dotazníků, které se používají zejména v klinických studiích. V běžné praxi spíše zaznamenáváme omezení denních aktivit pacienta.
- Měření tělesné zdatnosti. Největší význam má v souvislosti s vyšetřováním před plicními transplantacemi. Jde např. o spiroergometrii a zejména o šestiminutový test chůzí (6MWT). Pokles ujité vzdálenosti je patrně nejlépe vypovídající marker o prognóze pacienta. Kromě ujitých metrů zaznamenáváme i hodnoty spO2 během testu. Toto vyšetření je mj. zásadní při předepisování mobilní formy dlouhodobé domácí oxygenoterapie.
- Zobrazovací metody. Skiagram hrudníku má orientační význam a je třeba ho doplňovat HRCT vyšetřením. Jsou k dispozici skórovací systémy hodnotící míru postižení plic. V ČR používáme škálu (Guy/Dutka/Vašáková), která kvantifikuje postižení podle procenta oblastí retikulace ve 4 etážích plic.
- Vyšetřování plicních funkcí. To má zřejmě největší význam. Při prvotní diagnostice je doporučováno provést kompletní bodypletysmografii a vyšetření difuzní kapacity plic. Při sledování vývoje pak provádíme spirometrii a měření difuzní kapacity plic a sledujeme zejména parametry FVC a DLCO.
V některých případech lze usuzovat na míru aktivity procesu i laboratorními metodami. To se týká zejména nemocí primárně revmatologických, kdy stanovujeme hladinu autoprotilátek (např. SACE, ANCA, anti-scl-70 a další).
Eliminační strategie
Strategie eliminace vyvolávajícího agens se liší podle toho, zda jde o fibrózu vyvolanou endogenním patologickým procesem, inhalačním antigenem či jinak, obvykle iatrogenně, jako polékové postižení.
S endogenně vyvolávanými plicními fibrózami se setkáváme v rámci projevů systémových onemocnění pojiva. Proporcionálně nejčastější je plicní postižení u systémové sklerodermie, nicméně toto onemocnění patří mezi řidší. V běžné praxi proto o něco častěji řešíme fibrotické postižení plic v rámci revmatoidní artritidy (RA), kdy plicní manifestace patří mezi relativně málo časté, nicméně celkový počet pacientů s RA je vysoký. Vzácněji se setkáváme s plicním postižením i u dalších systémových onemocnění pojiva.
V každém případě, hovoříme-li u těchto nemocných o eliminaci endogenního vyvolávajícího agens, hovoříme vlastně o širokém tématu terapie systémových onemocnění pojiva. Nemocný s potlačenými systémovými zánětlivými symptomy má většinou stabilizovanou i plicní komponentu nemoci a stabilní plicní funkce.
V případě léčivy vyvolané plicní fibrózy je optimálním řešením problematické léčivo vysadit, což lze v některých případech poměrně snadno (např. nitrofurantoin nebo amiodaron), jindy však pečlivě zvažujeme pro a proti, což se týká zejména plicní toxicity u protinádorové léčby. Pokud jsou očekávání od takové terapie vysoká, volíme někdy redukci dávky a přidání systémových kortikosteroidů, případně pouze dočasné pozastavení provokující léčby.
Souvisejícím tématem je problematika kontraindikace léků s pneumotoxickým potenciálem u nemocných s plicní fibrózou. V pneumologické praxi se s tímto nejčastěji střetáváme při úvahách o indikaci imunoterapie bronchogenního karcinomu. Současné guidelines považují plicní fibrózu za kontraindikaci této léčebné modality. Většinou je též kontraindikována i radioterapie na oblast hrudníku a některá cytostatika.
Jiný druh obtíží je třeba řešit u případů, kdy je onemocnění vyvoláno inhalačním antigenem, tedy u diagnóz typu exogenní alergická alveolitida (EAA) či u pneumokonióz.
V některých případech může být eliminační opatření provedeno snadno (ukončení chovu zvířete), jindy to prakticky nelze pro téměř ubikviní povahu těchto antigenů, např. při senzitizaci na plísně.
Bohužel v některých případech, pokud je působení vyvolávající noxy dlouhodobé, patologický fibroproduktivní proces ztrácí vztah k původnímu vyvolavateli, rozvine se dysfunkce v regulaci tkáňových regulační a reparačních procesů a fibrotizace pokračuje i po prokázaném odstranění vyvolavatele.
S tímto druhem obtíží se střetáváme zejména u případů EAA. V jejich praktickém managementu je tudíž obtížně rozlišitelné, zda je progrese onemocnění způsobená chybně určenou vyvolávající noxou, její nedůslednou eliminací, nebo ztrátou vazby na vyvolávající faktor a přesmykem na idiopatický proces.
Zdroj: archiv autora
Farmakologická léčba
Farmakologickou léčbu volíme podle fenotypu onemocnění. Jde-li o primárně zánětlivé onemocnění, jsou základem léčby kortikosteroidy a imunosupresiva. Pokud dominuje fibróza, nasazujeme antifibrotika. V některých případech je vhodné imunosupresiva s antifibrotiky kombinovat. Tento přístup nejčastěji využíváme u progredujících fibróz v rámci systémových onemocnění pojiva. Klinické studie i praxe ukazují, že kombinace antifibrotik (nintedanib, pirfenidon) s mykofenolátem-mofetilem či s methotrexátem jsou bezpečné a dobře snášeny.
Zúžíme-li téma na léčbu dominantně fibrotizujících onemocnění, pak je třeba uvést, že léčebná strategie se odvíjí podle toho, jedná-li se o idiopatickou plicní fibrózu (IPF), či o non-IPF onemocnění. V případě IPF vycházíme z předpokladu, že nemoc je vždy progredující, a proto je indikováno co nejčasnější nasazení antifibrotické léčby.
U non-IPF fibróz nasazení antifibrotické léčby v okamžiku diagnózy podle současných guidelines indikováno není. Nemocný je ale pečlivě dispenzarizován a může být léčen jiným druhem léčby než antifibrotiky. Antifibrotická léčba je eventuálně nasazena později, v případě, že se potvrdí progrese. Toto bohužel platí i u non-IPF fibróz kryptogenních, kdy by bylo možno předpokládat, že by pro pacienty mělo přínos nasazení antifibrotik rovnou, tedy bez nutnosti čekat na progresi.
Kritéria progrese jsou převzata ze studie INBUILD, tedy kdykoliv během posledních 2 let musí dojít k jedné ze 3 variant:
- pokles FVC alespoň o 10 %;
- pokles FVC o 5–10 % a současně zhoršení symptomů nebo nálezu na HRCT;
- současné zhoršení symptomů a nálezu na HRCT.
Kromě toho, v případě jiných onemocnění než IPF, je stále v platnosti podmínka indikačního okna. To je definováno plicními funkcemi: FVC musí být alespoň 45 % náležitých hodnot a DLCO alespoň 30 % náležitých hodnot.
Z klinických studií byly jen omezené důkazy o účinnosti antifibrotik mimo toto rozmezí, nicméně dnes již z velkých pacientských registrů víme, že z léčby profitují i tito nemocní.
Další kritérium je radiologické – v době nasazení léčby musí být na HRCT hrudníku dominantní patologickou morfou fibrotické abnormality plicního intersticia. Musí to posoudit a příslušně zaznamenat multidisciplinárním tým pro intersticiální plicní procesy.
V případě IPF byl v minulosti požadavek na terapeutické okno též, ale toto bylo zrušeno v únoru 2024. Lze tak antifibrotiky léčit nemocné s jakýmikoliv plicními funkcemi.
Pro oba typy diagnóz (IPF i non-IPF) existují další dvě léčebná omezení. Prvním je požadavek na nekuřáctví pacienta. To je dáno částečně farmakoekonomickými důvody, ale částečně i důvody farmakologickými, neboť je prokázána silná interakce mezi některými složkami tabákového kouře a antifibrotickými léčivy, zejména pirfenidonu, který bude probírán dále.
Druhým omezením je v ČR požadavek na předepisování antifibrotické léčby v některém z Center pro intersticiální plicní procesy. Těch je v současnosti 13 a jejich seznam je k dispozici na www.ceskapneumologie.cz.
Dostupná antifibrotika
Aktuálně jsou pro léčbu IPF schválena dvě antifibrotika: pirfenidon a nintedanib. V obou případech jde o perorální léky.
Pirfenidon je malá molekula (sumárně C12H11NO). Mechanismus účinku není plně objasněn, ale inhibuje syntézu profibrotického mediátoru TGF-β1, dalších fibrotických cytokinů a proliferaci fibroblastů v plicích. Užívá se ve formě 801mg tablet a obvyklá dávka jsou 3 tablety denně. Podle registračních studií zpomaluje roční pokles FVC asi o 40 % a asi o 40 % redukuje mortalitu. Z dat rutinní léčby běžných (nestudijních) nemocných lze dopočítat, že léčba pirfenidonem prodlužuje přežití asi o 2,5–3 roky. Hlavní nežádoucí účinky jsou nevolnost, nechutenství a fototoxicita. Vzácnějším nežádoucím účinkem je vzestup jaterních transamináz a hepatální selhání. Mírnější nežádoucí účinky lze většinou řešit redukcí dávky, v těžších případech je třeba terapii ukončit.
Pirfenidon je indikován pouze pro léčbu idiopatické plicní fibrózy. Pokusy o rozšíření indikace nicméně byly a v letech 2020–2021 byly zahájeny nejméně 3 klinické studie na jiné progredující plicní fibrózy než IPF (RELIEF pro non-IPF fibrózy, TRAIL1 pro plicní fibrózu při revm. artritidě a NCT03099187 pro neklasifikované fibrózy). Ve všech případech ale z důvodu pandemie Covid-19 probíhal příliš pomalu nábor a slibná data nedosáhla statistické významnosti. Proto trvá omezení indikace pouze na IPF.
Nintedanib má složitější molekulu než předchozí a patří mezi indolové deriváty. Farmakologicky se řadí mezi tyrosinkinázové inhibitory. Inhibuje produkci růstových faktorů – vaskulárního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor – VEGF), destičkového růstového faktoru (platelet derived growth factor – PDGF) a růstového faktoru fibroblastů (fibroblast growth factor – FGF).
Jeho účinnost při léčbě IPF je stejná nebo nepatrně vyšší než u pirfenidonu. Podle registračních studií INPULSIS-1 a INPULSIS-2 bylo za 52 týdnů léčby dosaženo přibližně 50% redukce poklesu FVC a cca 30% poklesu mortality. Data z pacientských registrů ukazují srovnatelnou účinnost s pirfenidonem i v delším časovém období.
Nejčastější nežádoucí účinek je průjem (přes 60 % léčených), dále nevolnosti a hubnutí. Může docházet k elevacím jaterních transamináz. Vzhledem k ovlivnění VEGF se v případě pacientů na antikoagulační léčbě doporučuje obezřetnost vůči krvácivým stavům. V praxi se ovšem nintedanib i u této skupiny používá běžně a krvácivé komplikace jsou reálně raritní.
Zprvu byl, na základě dat ze studií INPULSIS, indikován pouze pro léčbu IPF.
Nicméně, v roce 2019 byla s léčivem nintedanib ukončena studie INBUILD, která zkoumala účinek na jiné progredující plicní fibrózy. Účastnilo se jí 663 pacientů, kteří v proporci 1 : 1 užívali buď nintedanib, nebo placebo. Podmínkou náboru byla progredující plicní fibróza. U cca 25 % při EAA, u 25 % při revmatologických chorobách, u 20 % při NSIP a ostatní byly určeny buď jako „jiné“ nebo „neklasifikované“. Hlavní sledovaný parametr byla roční míra poklesu FVC. Kohorta na aktivní léčbě měla 57 % redukci poklesu FVC oproti placebové větvi, což je ještě markantnější léčebný efekt než při léčbě IPF.
V případě progredujících plicních fibróz jiných než IPF tedy máme k dispozici pouze jedno léčivo s prokázanou účinností, a to nintedanib.
V případě IPF lze volit mezi nintedanibem a pirfenidonem.
Jelikož je jejich ovlivnění přežití i plicních funkcí podobné, tak konkrétní léčivo vybíráme spíše podle profilu nežádoucích účinků a podle preferencí pacienta. Na většině pracovišť v praxi se v 1. linii častěji používá nintedanib a při intoleranci nebo selhání léčby přecházíme na pirfenidon.
N-acetylcystein (NAC) může být doplňkovým lékem u nemocných s IPF. Léčebně je využíváno jeho antioxidační účinek a předpokládaný ochranný efekt na epitel alveolů. V minulosti byl jeho efekt hodnocen jako rozporuplný a spíše nebyl doporučován. Později se z populace pacientů lékové studie PANTHER podařilo provést genotypovou analýzu podskupiny nemocných, kde se prokázal jeho příznivý efekt.
U nemocných s genem TOLLIP ve variantě TT byl prokázán statisticky významný pozitivní vliv NAC na přežití i na kompozitní ukazatel zahrnující riziko smrti + transplantace + hospitalizace + poklesu FVC > 10 %.
Oproti tomu u genotypu CC bylo pozorováno zhoršení přežití a kompozitního rizikového ukazatele, avšak toto zhoršení nedosáhlo hladiny statistické významnosti. Genovou variantu CT N-acetylcystein neovlivňuje.
Z tohoto plyne, že před nasazením NAC by pacienti měli být genotypizováni. Užívá se v dávce 1 800 mg/den, tedy tři 600mg tablety (jde o rozpustné tablety – u nás na pracovišti doporučujeme rozpustit všechny 3 tablety v jedné sklenici vody).
Další používané léky
V léčbě IPF a dalších progredujících plicních fibróz probíhá řada klinických studií. Řada léků měla ve 2. fázi klinického zkoušení velmi slibné výsledky a nyní se čeká, jak dopadnou 3. fáze testování.
V době psaní tohoto textu je patrně nejnadějnějším preparátem perorální selektivní inhibitor fosfodiesterázy PDE-4B. Zatím bylo publikováno, že preparát splnil primární cílové ukazatele u kohorty pacientů s IPF. Kohorta s jinými druhy fibróz ještě zpracována není. Kompletní data studie by měla být zveřejněna v 1. polovině roku 2025.
Kromě ovlivnění fibrózy však nelze zapomínat ani na ovlivnění symptomů. Řada nemocných pociťuje jako nejpalčivější obtíž nikoliv dušnost, ale kašel.
Bohužel ovlivnit kašel je velmi obtížné. U nemocných s produktivní expektorací používáme mukolytika – pokud pacient užívá N-acetylcystein z antifibrotické indikace, je tím usnadněna i mukoexprese. Lze ovšem použít i jakékoliv jiné mukolytikum. Větším problémem jsou obtěžující záchvaty dusivého suchého kašle, které se objevují zejména při námaze, ale později i v klidu. Kodeinová antitusika fungují neuspokojivě, to samé se dá říci i o ostatních zavedených lécích na suchý kašel. Někteří pacienti překvapí a udávají, že se dráždění ke kašli velmi zmírnilo po nějakém neočekávaném prostředku. Autor eviduje několik případů nemocných, kterým těžký kašel vymizel po mentolových bonbónech, a jiného pacienta, kterému úlevu přinesl nimesulid (lék Aulin). V literatuře se doporučuje zkusit prednison v dávce 5–10 mg/den, ale výsledky jsou nepřesvědčivé. Pro pokročilejší případy jsou rezervovány opiáty – obvykle nižší dávky opiátových náplastí, i když někteří nemocní preferují tabletovou formu.
Léčba exacerbací
Přestože jsou IPF a jiné progredující plicní fibrózy často vykreslovány jako postupně a víceméně konstantní rychlostí progredující choroby, není tomu tak vždy. Přibližně 4–14 % pacientů (záleží na zvolených kritériích) s IPF zažije alespoň 1× ročně exacerbaci. Mortalita exacerbace IPF je přibližně 50 %. Základem léčby je oxygenoterapie. Řada studií zkoumala efekt UPV, nicméně smrtnost při tomto druhu léčby činí asi 90 %. Proto je intubace pacientů s exacerbací IPF vyhrazena pouze pro případy, kdy je možné nemocného rovnou odeslat k akutní transplantaci plic.
Kromě oxygenoterapie většina pracovišť nasazuje širokospektré antibiotikum a také parenterálně kortikoidy. Nejde ale o postup s dobrým podložením ve smyslu „evidence based medicine“, shoda na efektu této terapie není, a především není známa ideální dávka glukokortikoidu. Tradičně se používalo 500–1 000mg methylprednisonu/den, ale v posledních letech se častěji doporučující nižší dávky: 80–160 mg/den.
Nefarmakologická léčba
V případě IPF platí, že antifibrotickou léčbou fibrotizaci plic pouze zpomalujeme. V mnoha případech bude totéž platit i u fibróz jiných než IPF. V případě dokumentované progrese navzdory antifibrotické léčbě je třeba posoudit, je-li nemocný vhodný pro transplantaci plic. Ta je doporučována zvláště pro nemocné do 65 let věku, ale i pacienti starší, jsou-li jinak v dobrém stavu, mohou transplantaci podstoupit. V ČR je ročně prováděno 40–50 transplantací plic, z nichž asi třetina je z indikace plicních fibróz. V praxi je tedy takto léčena malá část pacientů, převážně z důvodu pokročilého věku většiny nemocných a významných komorbidit, ale zapomínat na tuto léčebnou alternativu nelze. Pětileté přežití se udává kolem 50 %, což nemusí vyhlížet příliš působivě, ale vedle delšího dožití se pacientům razantně zlepší kvalita života.
Dalším postupem je dlouhodobá domácí oxygenoterapie (DDOT). Fibrotické procesy v plicích ústí do stadia respirační insuficience. Pacienti zakoušejí zhoršující se námahovou dušnost, která postupně znemožňuje čím dál více aktivit, až stav vyústí i do dušnosti klidové. Dalším důsledkem respirační insuficience je rozvoj plicní hypertenze, kdy se k selhání plic přidá i selhání srdce, což znamená další radikální zhoršení prognózy i symptomů.
Oba dva efekty respirační insuficience omezuje DDOT. Pro podstatnější ovlivnění plicní hypertenze je však třeba užívat DDOT alespoň 16 hodin denně.
Při předepisování je zásadní určit správné množství, přesněji správný průtok, kyslíku a také rozhodnout se pro optimální technické řešení oxygenoterapie. K dispozici jsou stacionární kyslíkové koncentrátory, jejichž některé typy zvládnou průtok až 10 litrů kyslíku/min. Ty musí být zapojeny do elektrické zásuvky, což limituje jejich mobilitu.
V případě, že je pacient mobilní více a postačují mu 3 litry/min., je možné doplnit stacionární kyslíkový koncentrátor druhým přístrojem, který je schopen několikahodinového provozu na baterie a je konstruován jako přenosný s relativně malou hmotností.
Pacienti s plicními fibrózami však ještě více profitují z oxygenoterapie pomocí kryokontejnerů, které dovolují ještě lepší mobilitu a kvalitu života. Kryokontejner skladuje kyslík v tekuté podobě a platí, že 1 litr tekutého kyslíku se přemění v 850 litrů plynného kyslíku. Zařízení tak umožňuje průtok kyslíku až 15 litrů/min. (ve stacionárním i mobilním provedení). Výdrž přenosného kontejneru závisí na průtoku, nicméně při průtoku 2 litry/min. vydrží přes 7 hodin a pacient si přenosný kontejner může kdykoliv doplňovat ze stacionárního zásobníku.
Nutnou podmínkou pro úhradu jakékoliv formy DDOT zdravotní pojišťovnou je průkaz klidové respirační insuficience, vyloučení retence CO2 při oxygenoterapii (u plicních fibróz velmi vzácné) a v případě mobilních řešení (bateriové koncentrátory a kryokontejnery) i splnění limitů zátěžového testu.
V literatuře vychází poměrně velké množství prací o příznivém účinku plicní rehabilitace a fyzioterapie. Panuje shoda, že takto lze výrazně zlepšit toleranci zátěže, omezit dušnost i kašel. Doporučuje se, aby každý nemocný s fibrotickým onemocněním plic absolvoval vyšetření u fyzioterapeuta. Dostane se mu edukace o pohybové léčbě, aby zůstalo zachováno co největší spektrum aktivit. Někteří pacienti vstupují do intenzivnějšího ambulantního fyzioterapeutického a rehabilitačního programu, kde se pracuje na optimálním dechovém vzoru a probíhá silový a vytrvalostní trénink.
Závěr
Zavedení antifibrotických léčiv přineslo velký pokrok do léčby plicních fibróz. Přesto se současnými léčebnými možnostmi spokojeni být nemůžeme. Druhé a poslední antifibrotikum bylo schváleno v roce 2015. Od té doby nové léčivo široce zavedeno nebylo. To se zřejmě v dohledné budoucnosti změní – probíhá několik slibných klinických studií 2. a 3. fáze, a to jak na tabletové, tak i na parenterální preparáty. Rovněž se pracuje na adaptaci pirfenidonu i nintedanibu pro inhalační použití, což by snad výrazně redukovalo nežádoucí účinky.
V uplynulém roce jsme uvítali zrušení limitů pro plicní funkce pro léčbu pacientů s IPF.
Znovu je třeba připomenout, že antifibrotickou léčbu mohou předepisovat pouze lékaři v příslušných centrech a je nutné, aby vytipovaní pacienti byli do těchto center systematicky a včas odesíláni.
MUDr. Ladislav Lacina / Pneumologická klinika 1. LF UK a Fakultní Thomayerovy nemocnice, Praha
•
