Semaglutid je novějším zástupcem antidiabetik ze skupiny agonistů receptoru pro GLP-1. Snižuje významně hyperglykemii a tělesnou hmotnost, vykazuje pozitivní vliv na další kardiovaskulární rizikové parametry provázející diabetes 2. typu. Příznivou adherenci vykazuje zejména jeho perorální léková forma, u níž byla prokázána dlouhodobá efektivita terapie.
Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je chronické metabolické onemocnění, které není-li edostatečně léčeno, vede k závažným invalidizujícím komplikacím a zvýšenému riziku úmrtí. Základními terapeuticky ovlivnitelnými patologickými odchylkami zvyšujícími kardiovaskulární riziko jsou hyperglykemie, hypertenze, dyslipidemie a obezita. Semaglutid je novějším zástupcem antidiabetik ze skupiny využívající potenciál nativních hormonů řazených k inkretinům, které nejen snižují hyperglykemii, ale ovlivňují i ostatní kardiovaskulární rizikové patologie provázející DM2T. Příznivou adherenci vykazuje zejména perorální léková forma semaglutidu.
Inkretiny
Inkretiny jsou hormony secernované střevními buňkami. Z terapeutického hlediska je nejvýznamnější glukagonu podobný peptid 1 (glukagon-like peptid 1 – GLP-1). Za bazálních podmínek je koncentrace GLP–1 v krvi relativně nízká, rychle vzrůstá po požití potravy, vzestup hladiny je zprostředkován neuroendokrinně a současně přímým stimulačním účinkem potravy na buňky střevní sliznice.
GLP-1 se váže na specifické receptory. GLP-1 zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje citlivost B buněk k sekrečním podnětům, upravuje kvalitu sekrece inzulinu (obnovuje první fázi inzulinové sekrece), snižuje sekreci glukagonu, a proto snižuje výdej glukózy hepatocyty, snižuje chuť k jídlu. GLP-1 také inhibuje apoptózu B buněk, zvyšuje proliferaci a diferenciaci z buněk duktulů. GLP-1 vykazuje protektivní účinek na myokard při ischemii, zlepšuje funkci myokardu u pacientů se srdečním selháním. Poločas GLP-1 je 2–7 minut, je degradován enzymem dipeptydyl peptidáza 4 (DPP 4).
Klíčovou vlastností je skutečnost, že účinek GLP–1 na sekreci inzulinu je glukózo-dependentní, neprojevuje se při normální nebo snížené glykemii, taktéž ustává při poklesu glykemie na normální hodnotu.
Agonisté receptoru pro GLP-1
Agonisté receptoru pro GLP-1 jsou peptidy, které jsou zčásti homologní s molekulou lidského nativního GLP-1. Jsou to tedy uměle syntetizovaná analoga humánního GLP–1, jejichž struktura je upravena tak, aby měla dostatečnou afinitu k receptoru pro GLP-1, který aktivují. Současně jsou odolné degradaci enzymem DPP 4, což prodlužuje dobu účinnosti až na týden. Registrováno je více molekul. V České republice jsou k dispozici aktuálně z dlouhodobě účinných agonistů receptoru pro GLP-1 semaglutid a dulaglutid. Protože jsou to peptidy, je nutná aplikace subkutánně. Semaglutid je nově k dispozici i v perorální formě.
Typickým efektem terapie je vedle snížení glykemie také snížení hmotnosti. Agonisté receptoru pro GLP-1 neovlivňují primárně energetický metabolismus, pouze snižují chuť k jídlu. Pokles hmotnosti se zčásti podílí i na výsledném zlepšení kompenzace diabetu, snížení krevního tlaku. Léčivé látky této skupiny mají také mírný natriuretický účinek, střednědobě a dlouhodobě účinné velmi mírně zvyšují tepovou frekvenci.
Studie bezpečnosti prokázaly snížení kardiovaskulárního rizika i mortality. Specifickým efektem se zdá být významné snížení recidivy cévní mozkové příhody.
Nežádoucí účinky jsou nevzácné, ale v naprosté většině případů nezávažné. Nejčastější je nevolnost, nechutenství, průjem, zvracení. Incidence je vyšší u krátkodobě účinných látek, při požití většího objemu stravy, proto základní prevencí je požívání jídla častěji a v menších porcích. Výjimečně akutní pankreatitida, lokální reakce v místě vpichu.
Perorální semaglutid – EBM
Perorální semaglutid je registrován k léčbě DM2T. V souboru randomizovaných studií prokázal dostatečnou účinnost i bezpečnost u pacientů s DM2T. Významně lepší účinnost dosahuje v porovnání s placebem. Významně větší snížení glykohemoglobinu bylo zaznamenáno po orálním semaglutidu v porovnání se sitagliptinem.
V přímém porovnání s liraglutidem prokázal orální semaglutid noninferioritu z hlediska účinnosti. U pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem byl perorální semaglutid účinnější v porovnání s empagliflozinem.
Redukce tělesné hmotnosti nebyla v této head-to-head studii rozdílná v 26. týdnu, významný rozdíl ve prospěch semaglutidu byl nalezen po 52. týdnů terapie (-4,7 vs. -3,8 kg; p = 0,0114). Dopad na glykovaný hemoglobin byl nejen statisticky, ale i klinicky významně větší ve větvi léčené orálním semaglutidem (odhadovaný rozdíl v léčbě /ETD/ ve prospěch orálního semaglutidu 5 mmol/mol ve 26. týdnu a 6 mmol/mol v 52. týdnu).
Perorální semaglutid je účinnou aditivní terapií u pacientů léčených inzulinem (s metforminem i bez něj), snižuje efektivně glykovaný hemoglobin v porovnání s placebem.
Perorální semaglutid prokázal kardiovaskulární bezpečnost ve studii PIONEER 6, ve
které byli randomizováni diabetici 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody se vyskytly u 61 z 1 591 pacientů (3,8 %) ve skupině
s perorálním semaglutidem a u 76 z 1 592 (4,8 %) ve skupině s placebem (HR 0,79; 95% CI 0,57–1,11; P < 0,001 pro noninferioritu). Výsledky pro složky primárního výsledku byly následující: úmrtí z kardiovaskulárních příčin – 15 z 1591 pacientů (0,9 %) ve skupině s perorálním semaglutidem a 30 z 1 592 (1,9 %) ve skupině s placebem (HR 0,49), nefatální infarkt myokardu – 37 z 1 591 pacientů (2,3 %) a 31 z 1 592 (1,9 %) (HR, 1,18; 95% CI 0,73–1,90) a nefatální cévní mozkovou příhodou – 12 z 1 591 pacientů (0,8 %) a 16 z 1 592 (1,0 %) (HR 0,74; 95% CI 0,35–1,57). Úmrtí z jakékoli příčiny nastalo u 23 z 1 591 pacientů (1,4 %) ve skupině s perorálním semaglutidem a u 45 z 1 592 (2,8 %) ve skupině s placebem (HR 0,51; 95% CI 0,31–0,84). Recentně publikovaná poolovaná analýza studie PIONEER 6 a SUSTAIN 6 prokázala významné snížení rizika vzniku cévní mozkové příhody při léčbě semaglutidem.
Vedle vlastního vlivu na snížení glykemie (efekt analogický nativnímu GLP-1) je semaglutid potentním anorektikem. Prokazatelně snižuje příjem energie u pacientů s uvolněnou dietou, pokud mají možnost přijímat potravu ad libitum. Vlastní zlepšení kompenzace je tak zprostředkováno i významným snížením tělesné hmotnosti (pokles hmotnosti o 1 kg snižuje glykohemoglobin o 1 mmol/mol).
V roce 2023 byly publikovány výsledky studie OASIS 1, která prokázala příznivý efekt na tělesnou hmotnost peorálního semaglutidu v dávce 50 mg denně u pacientů s DM2T a obezitou s průměrnou redukcí o 15,1 % tělesné hmotnosti.
Snížení rizika iktů: specifický přínos semaglutidu
Cévní mozkové příhody (CMP) jsou přibližně v jedné třetině příčinou úmrtí kardiovaskulární etiologie. Rizikových faktorů CMP je mnoho, položíme-li stranou embolizační etiologii u nemocných s fibrilací síní, je to zejména hypertenze (jakékoliv etiologie) a ateroskleróza (přesvědčivý pozitivní přínos terapie statiny) a společný jmenovatel diabetes mellitus.
Podle dat z Diabetologického registru byla v roce 2016 diagnóza cévní onemocnění mozku (MKN; I60–I69) uvedena u 9,3 % pacientů a srdeční selhání (MKN-10; I50) u 5,5 % (N = 970 450). Data z registru uvádějí, že v roce 2017 byly CMP (bez rozlišení) častější příčinou smrti (7,7 %) než srdeční selhání (4,7 %). V roce 2021 byl podíl selhání srdce příčinou úmrtí prakticky stejný (4,8 %). COVID-19 se podílel jistě na realitním poklesu úmrtí na CMP (4,9 %), neboť byl vlastní příčinou úmrtí u rizikových osob. V roce 2017 byly CMP 4. nejčastější příčinou úmrtí. CMP tak tvoří 5. nejčastější příčinu smrti diabetiků, srdeční selhání je na 6. místě. Z těchto dat jednoznačně vyplývá potřeba intenzivního využívání farmakologické prevence CMP u pacientů s diabetem. V prevenci CMP prostřednictvím agonistů receptoru pro GLP-1 považuji proto za kriticky důležité výsledky studií kardiovaskulární bezpečnosti.
Recentně publikovaná metaanalýza potvrzuje snížení rizika CMP o statisticky významných 15 % při léčbě agonisty receptoru pro GLP-1. Podrobnější vhled do potenciálu této terapie jako preventivní intervence snižující riziko CMP nabízí poolovaná analýza studií se semaglutidem. Aktivní terapie semaglutidem neovlivnila riziko CMP vzniklé v korelaci s přítomnou fibrilací síní. Naopak, dominantní efekt byl zjištěn u CMP způsobených tzv. uzávěrem drobných arterií, což je klinický korelát specifické komplikace diabetu (mikrovaskulární komplikace), kterou lze dobře rozpoznat pomocí CT. Další důležitý parametr, který definuje významnost preventivní intervence, nabízí opět recentní metaanalýza, v níž bylo prokázáno, že největší efekt terapie agonisty receptoru pro GLP-1 se projevil u pacientů, u nichž byla terapie vedena déle než 251 dnů. V této podskupině snížila léčba agonisty receptoru pro GLP-1 riziko hospitalizace pro CMP o 78 % (!)(HR 0,28; 95% CI 0,11–0,71; p = 0,0031). Limitem této studie pro naši populaci je skutečnost, že zahrnovala pouze Asiaty. Naopak zásadní je skutečnost, že se jednalo o pacienty v primární prevenci, tedy bez známé anamnézy kardiovaskulárního onemocnění.
Klinické zkušenosti
K prezentaci klinických zkušeností nabízím kazuistický popis případu pacienta, který začal terapii perorálním semaglutidem jako jeden z prvních na našem pracovišti v roce 2021. Kazuistika byla publikována ve 2 textech v časopise Kasuistiky v diabetologii. Výsledek terapie bez nutnosti extenze léčby je uspokojivý až do současnosti, proto připravujeme její pokračování opět k publikaci. Pacient je tedy sledován a léčen doposud.
69letý pacient navštívil diabetologickou ordinaci Geriatrické interní kliniky v polovině roku 2021 na doporučení svého přítele s prosbou o pomoc při léčbě diabetu, pro který byl sledován 15 let. Při odběru anamnézy se vbrzku ukázalo, že doposud byly vyzkoušeny všechny možné léčivé látky ze skupiny antidiabetik v různých kombinacích, včetně pioglitazonu a dapagliflozinu (který zásadně odmítl pro nežádoucí účinky).
Před prvním vyšetřením byl léčen jedinou kombinací antidiabetik, kterou toleroval (metformin, gliptin). Při vstupních hodnotě glykemie nalačno 18,4 mmol/l, i při přítomnosti klinických symptomů dekompenzace diabetu (polyurie, polydipsise, ztráta tělesné hmotnosti o 16 kg během půl roku) bylo zřejmé, že pomoc může být jednoduchá, bezpečná a účinná prostřednictvím léčby využívající potenciálu injekční inkretinové terapie.
Z anamnézy vybírám důležité údaje pro další postup: léčen pro hypertenzi, hyperlipoproteinemii, ischemickou chorobu srdeční manifestovanou akutním infarktem myokardu.
V objektivním nálezu při první návštěvě bez klinicky závažných patologií. Tělesná hmotnost 114 kg, tělesná výška 176 cm, TK 124/81.
V laboratoři většina hodnot v normálním, věku odpovídajícím rozmezí očekávané patologické hodnoty v souvislosti s metabolickou dekompenzací diabetu. Glykovaný hemoglobin 116 mmol/mol, C peptid 1 235 pmol/l, eGFR 1,32 ml/s/1,73m2, LDL cholesterol 3,42 mmol/l, HDL cholesterol 0,91 mmol/l, triacylglyceroly 3,11 mmol/l, TSH 2,153 mlU/l, biochemické vyšetření moči: glukóza 3, bílkovina 0, ketolátky 0, poměr albumin/kreatinin 0,88 mg/mmol.
Při prvním rozhovoru se objevila nepřekonatelná fobie z aplikace jakékoliv injekce. Proto, se znalostí C peptidu (současně se zohledněním závažných komorbidit a manifestované ateroskleróze), byla zvolena perorální forma semaglutidu, který byl zaměněn za gliptin, a ponechání metforminu ve stávající dávce. V intervalu 4 týdnů byla dávka navyšována z iniciálních 3 mg denně až do současných 14 mg denně.
Pro posouzení celkového zdravotního stavu a pro navržení optimálních cílů terapie byla provedena doplňková vyšetření. Echokardiografie: EF 45–50 %, hypokineze septa a spodní stěny, hrot levé komory akinetický, hraniční tloušťka levé komory (zadní stěna 11 mm, septum 10 mm), mitrální insuficience I. st., dilatace levé síně, lehká plicní hypertenze. DUS: karotidy – ateromy s max. šíří 2 mm, bez hemodynamicky významných stenóz. Oční: bez diabetických změn, katarakta.
Ke kontrole v ambulanci se pacient dostavil 12. 10. 2022. Objektivní nález při kontrole: ve velmi dobré náladě, zlepšena pohyblivost, chůze až svižná, bez opory, plně orientovaný, celkově pozitivní ladění. Tělesná hmotnost 95 kg.
Aktuální teapie: semaglutid per os 14 mg denně, bisoprolol, fenofibrát, rosuvastatin, ezetimib, anopyrin, metfromin, telmisartan.
Laboratorní hodnoty 5. 9. 2022: glykovaný hemoglobin 73 mmol/mol (vývoj v čase viz graf), C peptid 1 456 pmol/l, eGFR 1,40 ml/s/1,73m2, TSH 2,965 mIU/l, LDL-C 2,8 mmol/l (probráno s nemocným – „zapomněl“ hypolipidemika, LDL-C ze dne 18. 1. 2022 1,53 mmol/l po doplnění terapie o ezetimib), TG 1,1 mmol/l, HDL-C 0,84 mmol/l. ACR 0,6 mg/mmol.
Diagnostický závěr: Diabetes mellitus 2. typu, makrovaskulární komplikace; ICHS, stav po IM, HFmrEF; esenciální hypertenze; hyperlipoporoteinemie (diabetická dyslipidemie).
Po shromáždění výsledků byl postulován návrh jednotlivých opatření s cílem dosáhnout optimální kompenzace. Cílová hodnota glykohemoglobinu do konce jara 2023 byla stanovena na úrovni okolo 65 mmol/mol (s tolerancí pod 60–70 mmol/mol), kterou jsem považoval za plně dostačující.
V březnu 2023 byl zaznamenán glykovaný hemoglobin 62 mmol/mol, v únoru 2024 pak 49 mmol/mol, v červnu téhož roku 47 mmol/mol. Tělesná hmotnost kolísá během sledování mezi 94 a 97 kg. Do poslední kontroly nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky terapie.
Závěr
Perorální formu semaglutidu považuji za optimální terapeutickou možnost u pacientů s DM2T v kombinaci s ostatními antidiabetiky. Naše zkušenosti jsou velmi dobré, což dokládá příklad dlouhodobě uspokojivě kompenzovaného pacienta, který po dobu 3 let udržel dosaženou redukci tělesné hmotnosti a velmi dobrou kompenzaci diabetu bez manifestace nežádoucích účinků léčby.
prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA / Geriatrická interní klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha
•
