V článku je uveden přehled současných diagnostických a léčebných postupů, které jsou použitelné jak u časného – nemetastatického karcinomu prsu, tak i pokročilého – metastatického karcinomu prsu. Je popsán význam diagnostické fáze (zejména stanovení subtypu a rozsahu nádorového onemocnění), možnosti lokoregionální (chirurgické postupy a radioterapie) a systémové onkologické terapie (hormonální terapie, chemoterapie, cílené terapie a imunoterapie). Léčebné postupy jsou rozlišovány podle rozsahu nádorového onemocnění a podle jednotlivých podtypů karcinomu mléčné žlázy
Karcinom mléčné žlázy je nejčastější zhoubné nádorové onemocnění u žen. Jeho incidence neustále stoupá, v porovnání před zhruba 50 lety je dvojnásobná, mortalita onemocnění naštěstí mírně klesá.
Diagnostika a terapie tohoto onemocnění zaznamenala bouřlivý rozvoj. V současnosti představuje karcinom prsu velmi heterogenní nádorové onemocnění systémového charakteru, jehož léčba vyžaduje maximálně individuální přístup, vybraný pro tu kterou konkrétní pacientku.
Etiologie zhoubných nádorových onemocnění je nejasná, naše terapie není kauzální, a proto také nemůže být v současné době kurativní v pravém smyslu slova. Nejdůležitějšími a zatím nepřekonatelnými vlastnostmi nádoru, určujícími terapeutický úspěch či neúspěch, jsou heterogenita a plasticita nádorových buněk. Heterogenita nádorových buněk je podmíněna jednak klonální evolucí nádoru v průběhu jeho růstu a vývoje (vytváření klonů, skupin nádorových buněk povahově a funkčně se lišících od původní mateřské nádorové buňky), jednak selekčním tlakem onkologické terapie (likvidací na léčbu citlivých klonů, skupin nádorových buněk a perzistencí skupin buněk léčbě odolných). Plasticita nádorových buněk je schopnost reakce a chování nádoru v důsledku změn v mikroprostředí, ve kterém se nacházejí (vlivem stávající terapie), a vznik odolných, na probíhající léčbu rezistentních skupin nádorových buněk – rezistence na terapii.
Diagnostické přístupy
Diagnostiku karcinomu prsu můžeme rozdělit do aktuálně rutinně prováděných 3 oblastí, hledisek (klinické, histologické, genetické), k nimž velmi rychle přibyde hledisko genomové (obrázek 1).
Obrázek 1 Diagnostika a klasifikace
Zhoubné nádory prsu dělíme z léčebného hlediska na 2 velké skupiny: lokalizované onemocnění, stadia I–III – onemocnění léčená s kurativním záměrem, a onemocnění generalizovaná, stadium IV – léčená se záměrem paliativním. Již samotná skupina lokalizovaného onemocnění představuje z logiky klasifikace onemocnění velmi různorodou skupinu onemocnění, která nutně vyžaduje další členění na skupiny s lepší a horší prognózou. Současné diagnostické možnosti k určení rozsahu onemocnění a odlišení metastatického a ne-metastatického onemocnění představuje vyšetření CT trupu a scintigrafické vyšetření skeletu, případně PET-CT, které by se mělo provádět zejména u rizikových subtypů nádorového onemocnění a u mladších pacientek. Role radiodiagnostika pro léčbu nádorů prsu je významná a důležitá. Jedná se o klinickou diagnostiku karcinomu prsu, tedy stanovení TNM klasifikace nádoru. Do této diagnostiky můžeme zahrnout i zhodnocení celkového stavu pacientky, jejích komorbidit, věku jakožto důležitých faktorů při stanovení strategie, volby terapie.
Zásadním a nepodkročitelným základem diagnostiky je histologická verifikace onemocnění získaná odběrem vzorku nádoru, obvykle biopsií. Diagnostika je postavenáa na histopatologickém vyšetření a stanovení a posouzení molekulárních, imunohistochemických parametrů onemocnění: grading onemocnění, proliferační aktivita, stav hormonálních estrogenových a progesteronových receptorů, stav receptoru cerbB2 (HER2 receptoru). Genetické vyšetření (přítomnost mutací ONKO panelu zejména BRCA 1 a 2) v rámci diagnostiky a léčby karcinomu prsu nabývá na významu a mělo by se rutinně provádět u všech mladších pacientek a u rizikových nádorových subtypů.
Na základě kombinace uvedených faktorů dělíme zhoubné nádory prsu na 4 velké skupiny, které se od sebe liší procentuálním výskytem v populaci a, a to hlavně, svými prognostickými charakteristikami a predikcí léčebných způsobů.
Získáváme tak 5 skupin onemocnění:
- luminální A: ER a PR pozitivní (≥ 20 %), HER2 negativní, nízké Ki-67, grading 1;
- luminální B HER2 negativní: ER pozitivní, HER2 negativní a nejméně jeden z následujících: vysoké Ki-67, PR negativní nebo nízké (< 20 %), grading 2 a vyšší;
- luminální B HER2 pozitivní: ER pozitivní, HER2 pozitivní, jakékoliv Ki-67, jakékoliv PR;
- HER2 (neluminální): ER i PR negativní, HER2 pozitivní;
- triple negativní: ER i PR negativní, HER2 negativní, který je možno ještě subtypizovat na basal like – ER negativní / HER2 negativní / EGFR pozitivní a/anebo cytokeratin 5/6 pozitivní a normal like – ER negativní / HER2 negativní / EGFR negativní / cytokeratin 5/6 negativní.
Spory o stanovení pozitivity hormonálních receptorů (nad 1 %, nad 10 %) by měly být pouze akademickou záležitostí, obecně přijímaná hranice 10 % je poměrně hrubým ukazatelem. Zásadní ale je, že tyto uvedené biomarkery již nejsou schopny blíže diferencovat biologickou povahu, vnitřní variabilitu onemocnění. Dělení subtypů nádorového onemocnění ukazují obrázky 2 a 3.
Obrázek 2
Obrázek 3
Histologická, histopatologická a genomová diagnostika karcinomu prsu hraje a bude hrát zásadní roli pro terapii nádorového onemocnění a zcela jistě nevystačíme s touto diagnostikou pouze v iniciální fázi onemocnění. Neméně významná je a bude ve fázi relapsu nádorového onemocnění, případně v období probíhající paliativní terapie.
Hrubý, do jisté míry překonaný, respektive dalšími ukazateli upřesněný model terapie vychází ze základní premisy: z hlediska systémové terapie hormonálně dependentní nádory (luminální A a B) – léčíme hormonální terapií, HER2 pozitivní nádory léčíme anti-HER terapií a triple negativní nádory léčíme chemoterapií.
Léčebné postupy
Onkologickou léčbu karcinomu prsu dělíme na metody lokoregionální, kam patří chirurgické postupy a radioterapie, a na metody systémové terapie, kam patří hormonální terapie, chemoterapie, cílená terapie a imunoterapie.
Lokoregionální onkologická terapie
Lokoregionální onkologická terapie má v komplexní terapii nádorů prsu nezanedbatelné postavení a hodnotu a její vývoj lze shrnout do 2 bodů: ústup od radikality a agresivity výkonů, což platí zejména pro chirurgii, a snaha o minimalizaci toxicity terapie při zachování či zvýšení protinádorové efektivity, což platí pro radioterapii. Toto umožňují moderní fotonové ozařovače a ozařovací techniky, zejména kombinace IMRT a DIBH, přeloženo do srozumitelného jazyka to znamená ozařování modulovanou intenzitou svazku, umožňující během záření měnit intenzitu jednotlivých svazků záření s plánovanou dobrou a rozdílnou distribucí dávek v ozařovaném objemu (nádor a okolní tkáň). Dochází tak k šetření zdravé tkáně při aplikování terapeutických dávek do cílového klinického nádorového objemu. Společně s DIBH (zadržení dechu s hlubokým nádechem a aplikace radioterapie) dochází k výraznému omezení radiační expozice srdce a plic. Používá se především k léčbě levostranného karcinomu prsu.
Systémová onkologická terapie
Systémová onkologická terapie zhoubných nádorů prsu prodělala podobně jako radioterapie, a i výrazněji, obrovský kvalitativní a kvantitativní posun v léčebných možnostech. Tyto postupy ale zároveň otevřely řadu otázek, na které neznáme vždy odpověď. Každý posun a nový objev v léčebném postupu otevřel minimálně jedny, ne-li více dveří do neznámých chodeb, kde tápeme a nevíme zcela jistě kam se dále směrovat.
Systémová terapie lokoregionálního, negeneralizovaného onemocnění je postavena na užití neoadjuvantní či adjuvantní terapie, případně kombinaci obou postupů. Zde máme relativně jednoduchou situaci u nádorů HER2 pozitivních a triple negativních a luminálních A, nižších klinických stadií I a II. U stadia III luminální A a u luminálního typu B HER2 negativního již mohou nastat rozpaky ohledně sekvence a volby systémové terapie.
U nádorů HER2 pozitivních stadia II a III je indikována neoadjuvantní chemoterapie založená na kombinaci antracyklinových režimů sekvenčně užitých s taxanovými režimy (paklitaxel, docetaxel, případně nabpaklitaxel) v kombinaci s anti HER2 terapií – duální anti-HER blokáda užití trastuzumabu a pertuzumabu (optimálně preparát Phesgo). Následná adjuvantní terapie po chirurgickém zákroku odvisí od míry léčebné odpovědi na neoadjuvantní terapii. Při navození kompletní patologické remise je indikována adjuvantní anti-HER2 terapie trastuzumabem, při nádorovém reziduu je indikováno k adjuvantní terapii užití konjugátu anti-HER preparátu s cytostatikem (mitotický jed) – trastuzumab emtansin (Kadcyla). Léčba v obou případech znamená zhruba 14 aplikací, celková doba neoadjuvantní a adjuvantní terapie u anti-HER preparátů představuje a nesmí překročit rok aplikace léčby. U nádorů HER2 pozitivních a zároveň hormonálně dependentních je součástí adjuvantní terapie i hormonální terapie s preferencí užití nesteroidních inhibitorů aromatáz (anastrozol či letrozol). U nádorů hormonálně dependentních s pozitivním nálezem v axilárních lymfatických uzlinách – pN1– lze protrahovat adjuvantní anti-HER2 terapii užitím neratinibu (Nerlynx) po dobu dalších 12 měsíců adjuvantní terapie za předpokladu, že neoadjuvantně nebyl k terapii použit pertuzumab či adjuvantně trastuzumab emtansin. Dalším možným preparátem v adjuvantní terapii HER2 pozitivního karcinomu prsu je HER2 konjugát trastuzumab deruxtekan (inhibitor topoizomerázy) (Enhertu), zatím ale bez doložených dat pro tuto indikaci.
U nádorů triple negativních s výjimkou I. stadia je indikována neoadjuvantní a případně adjuvantní systémová kombinovaná terapie. U nádorů T2N0 nebo nádorů N1 je metodou volby použití kombinace chemoterapie (12 weekly aplikací režimu karboplatina AUC 1,5 a paklitaxel 80 mg/m2 následovaných 4 cykly režimu doxorubicin a cyklofosfamid ve standardním režimu AC50 à 3 týdny) v kombinaci s imunoterapií – pembrolizumab (Keytruda) – neoadjuvantní léčba po dobu 24 týdnů. Užití imunoterapie pembrolizumabem nevyžaduje nutnost prediktivního testování pozitivity PD-L1, v tomto případě testování CPS/TPS. Následná pooperační terapie adjuvantní monoterapii pembrolizumabem (9 aplikací à 3 týdny v dávce 200 mg), bez ohledu na léčebnou odpověď, byť z prognostického hlediska je pochopitelně očekáváno navození komplexní patologické remise onemocnění, je vždy indikována.
U pacientek, které nemůžeme z nějakého důvodu léčit imunoterapií, by do úvahy připadaly dříve užívané terapeutické postupy: neoadjuvantní chemoterapie založená na sekvenci antracyklinových režimů v dose denzním či standardním režimu v kombinaci s taxanovým režimem (paklitaxel) či v kombinaci s karboplatinou ve weekly schématu.
V případě nenavození kompletní patologické odpovědi po neoadjuvantní chemoterapii je vždy indikována adjuvantní chemoterapie kapecitabinem 6–8 cyklů v 3týdenním standardním režimu. Souběžné užití adjuvantní imunoterapie či chemoterapie a indikované pooperační radioterapie je možné a nevyžaduje oddálení provedení radioterapie až po skončení adjuvantní chemoterapie.
U nádorů luminální B od stadia II a nádorů luminální A III. stadia je situace užití neoadjuvantní terapie problematická. U nádorů luminal A se obecně preferuje primárně chirurgický zákrok, u histologického typu lobulární karcinom by metodou volby mohla být neoadjuvantní hormonální terapie inhibitory aromatáz v délce trvání minimálně 6 měsíců.
Komplikovanější může být problematika adjuvantní systémové terapie. U luminálního typu A je indikovaná adjuvatní hormonoterapie v trvání minimálně 5, lépe 10 let. I zde je ale několik možných terapeutických postupů, v závislosti na rizikovosti onemocnění (velikost nádoru, stav regionálních uzlin) a věku pacientky (premenopauzální a postmenopauzální status). U premenopauzálních pacientek nízkého rizika onemocnění je metodou volby užití hormonální terapie postavené na tamoxifenu, u pacientek vyššího rizika je vhodné užít analog gonadoliberinu (LH-RH analog) k vyvolání chemické kastrace s následným užitím nesteroidního inhibitoru aromatázy, eventuálně tamoxifenu – tato léčba je aplikována po dobu 5 let. U postmenopauzálních pacientek nízkého rizika je lékem volby antiestrogen tamoxifen po dobu minimálně 5 a maximálně 10 let. U pacientek vyššího rizika může být prováděna terapie nesteroidním inhibitorem aromatázy po dobu 5–7 let, nebo sekvenční terapie tamoxifenem po dobu 2–3 let následovaných nesteroidním inhibitorem aromatázy na dalších 5 let nebo časová sekvence tamoxifenu 5 let následovaná dalších 5 let terapií nesteroidním inhibitorem aromatázy.
U luminálních A i B nádorů vyššího rizika (4 a více pozitivní axilární uzliny nebo nádorů s postižením regionálních uzlin a současně velikosti nádoru nad 5 cm nebo gradingem 3) je v současnosti indikována adjuvantní hormonoterapie inhibitorem aromatáz v kombinaci s inhibitorem CDK – abemaciklibem (Verzenios). Tento se v adjuvantní indikaci podává po dobu prvních 2 let adjuvantní terapie. Nově bude v dohledné době užít v adjuvantní indikaci další z anti-CDK preparátů – ribociklib (Kisqali), v dávkovacím schématu 400 mg denně 21 dnů s týdenní pauzou po dobu celkově 3 let s předpokládanou širší indikací u nádorů s pozitivitou uzlin (pN1, N1 a u nádorů s negativitou uzlin a současně s histologickým stupněm grade 3 nebo histologickým stupněm grade 2 a současně s kterýmkoli z následujících kritérií: Ki-67 ≥ 20 % nebo vysoké riziko zjištěné testováním na reprezentativní „podpisové“ genové sekvence (Oncotype, Mammaprint) – aktuálně tato léčba podlého schválení zdravotní pojišťovnou.
U luminálního typu B, který představuje z hlediska adjuvantní chemoterapie jakousi šedou zónu mezi luminálním typem A a HER2 pozitivním či triple negativním typem. Ve světle snahy o maximálně cílenou, individuálně pacientovi na míru ušitou léčbu je luminální typ B problémem. Dosavadní prognostické a prediktivní imunohistochemické ukazatele (grading, proliferační aktivita, hormonální receptory a stav HER2 receptoru) nepřinášejí další potřebné informace o směřování léčby. Zcela zásadní změnu přinesly testy založené na stanovení a interpretaci řady biomarkerů pomocí metod molekulární genetiky. Jedná se o genomické testování (Oncotype DX a MammaPrint/BluePrint) zaměřené na klíčové řídící geny procesů růstu, proliferace, angiogeneze, metastazování a apoptózy. Oba testy, byť se od sebe liší počtem vyšetřovaných genů 21 vs. 70/80 a technologií PCR vs. NGS dávají spolehlivou odpověď k indikaci či neindikaci adjuvantní systémové terapie. Toto vyšetření je indikováno u luminálních typů B – hormonálně dependentní nádory grade 2 a 3 a zároveň rozsahem velikosti tumorů stadia T2 a N1 (1–3 pozitivní lymfatické uzliny). V případě MammaPrintu můžeme i podle míry rizika (2, 1, nízké či ultranízké) volit typ adjuvantní chemoterapie nebo typ a délku trvání adjuvantní hormonální terapie. Je škoda, že zatím nemůžeme toto vyšetření užít v případě neoadjuvantní terapie. Nelze vyloučit, že v blízké budoucnosti se uplatní test MammaPrint/BluePrint jako prediktor odpovědi na anti-CDK terapii.Z historického pohledu byla dříve u všech pacientek většího rozsahu (T2) při pozitivitě nálezu v regionálních lymfatických uzlinách, a zejména u mladších pacientek s gradingem 2 a více vždy indikována adjuvantní chemoterapie. Dostupnost a užití genomického testování vede ke změně postupu léčby, kdy zhruba 30 % pacientek je ušetřeno adjuvantní chemoterapie. Nedílnou součástí pooperační léčby je následná hormonální terapie, která je užita analogicky jako u luminálního typu A vyššího rizika. Klíčové řídící geny procesů růstu, proliferace, angiogeneze, metastazování a apoptózy ukazuje obrázek 4.
Obrázek 4
Klíčové řídící geny procesů růstu, proliferace, angiogeneze, metastazování a apoptózy (zdroj Leram, Mammaprint)
U nádorů HER2 negativních s prokázanou germinální mutací BCRA1, 2 je u nádorů triple negativních s pooperačním reziduem ypT+ nebo se 4 a více pozitivními axilárními uzlinami možná adjuvantní terapie PARP inhibitory po skončení neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie. Užíváme olaparib (Lynparza) v dávce 2× 300 mg po dobu 12 měsíců.
Systémová terapie metastatického nádorového onemocnění
Jedná se vždy o léčbu paliativní. Nejsme schopni onemocnění vyléčit, ale na rozdíl od jiných maligních onemocnění v tomto stadiu jsme schopni nabídnout pacientkám řadu let kvalitního života. Léčba je postavena na systémové terapii s jasným odklonem od dříve preferované chemoterapie a příklonem k hormonální terapii v kombinaci s cílenou terapií (luminální nádory A a B). Chemoterapie si udržuje své postavení u nádorů HER pozitivních a triple negativních, a to zejména pro nutnost její kombinace s cílenou anti-HER terapií nebo imunoterapií. Velmi důležitým, neřkuli zásadním se jeví rebioptické vyšetření aktuálního metastatického onemocnění s určením současných imunohistochemických parametrů onemocnění a vyšetření dalších prediktivních faktorů – PI3K, PDL1, ESR mutace – genomové vyšetření NGS, genetické vyšetření zárodečné mutace BRCA a dalších genomových vyšetření posuzujících „vnitřní variabilitu“ nádorového onemocnění. Ukazuje se, že imunohistochemicky stanovené subtypy přestavují „vnitřně“ směs subtypů zásadně se od sebe lišících a zejména jinak na léčbu reagujících (obrázek 5). Možnosti léčebné reakce na tuto „vnitřní nejednotnost“ budou jistě v blízkém období možné a reálné.
Obrázek 5
Oligometastatické onemocnění, tedy generalizovaný karcinom prsu s 1, maximálně 2 metastatickými lézemi by měl být léčen multimodálně s kurativním záměrem. Terapie je založena na systémové léčbě podle imunohistochemického charakteru onemocnění. V jejím průběhu by podle léčebné odpovědi měla být použita další, definitivní léčba v místě metastatického onemocnění – lokoregionální terapie – operace nebo radioterapie.
U metastatického hormonálně dependentního a HER negativního karcinomu (luminal A a B) je v 1. linii indikována hormonoterapie v kombinaci s léčbou cíleně zaměřenou na klíčové body buněčného cyklu – inhibitory cyklin dependentních kináz 4 a 6 (abemaciklib, palbociklib nebo ribociklib). U výběru preparátu hormonální terapie existuje vcelku shoda, neboť postupujeme v sekvenci antiestrogen tamoxifen – nesteroidní inhibitory aromatáz (anastrozol či letrozol) – antiestrogen fulvestrant a volíme v rámci hormonálního preparátu vždy následující v uvedeném pořadí – i v případě obvykle předcházející adjuvantní hormonoterapie.
Nesteroidní inhibitory aromatáz je vhodné preferovat před steroidním, protože steroidní inhibitor můžeme s výhodou použít v kombinaci v další postupné řadě terapie a jeho použití v 1. linii terapie by nám tuto možnost uzavřelo.
S výběrem inhibitoru CDK4/6 je situace komplikovanější, protože máme k dispozici 3 stejné nebo 3 rozdílné preparáty – ve světle toho, jak na ně budeme nahlížet. Ve světle efektivity vyznívají lépe ribociklib a abemaciklib pro lepší výsledky dosažené ve studiích v kritériu celkového přežití. Ve světle toxicity – známá hematologická toxicita (neutropenie) a kardiální zátěž (prodloužení QTc intervalu) u ribociklibu, gastrointerstinální toxicita (průjmy) u abemaciklibu a proti oběma dalším preparátům méně vyznačená toxicita u palbociklibu mohou být jistým kritériem volby.
Ve výběru léku musíme zohlednit i 3. hledisko, a to je fáze senzitivity či primární, nebo sekundární hormonální rezistence, v jaké se aktuálně onemocnění pacientka nachází, s vědomím, že u hormonálně rezistentních onemocnění (zejména sekundární rezistence) máme lepší výsledky terapie u ribociklibu a abemaciklibu. Volba inhibitoru CDK tedy není jednoznačná, je jistě ovlivněná osobní zkušeností i subjektivním pohledem na preparáty. Aktuálně by se daly inhibitory seřadit: ribociklib (Kisqali), abemaciklib (Verzenios) a palbociklib (Ibrance).
Další řadou hormonální terapie po selhání terapie inhibitorů CDK4/6 by byla kombinace exemestanu (steroidní inhibitor aromatáz) v kombinaci s cílenou blokádou zaměřenou na dysregulovanou m-TOR signalizaci – everolimus.
Znalost aktuálního „složení a biologického naladění“ nádorového onemocnění není jen pouhou akademickou otázkou. U pacientek relabujících na 1. linii paliativní hormonální terapie, případně u pacientek relabujících na adjuvantní kombinované terapii (hormonální terapie a anti-CDK preparát) je indikováno genomové vyšetření NGS (next generation sequencing) – testování nádorového genomu s případným prokázáním přítomnosti řídících mutací, na které případně existuje aktuálně léčebný preparát – PIK3Ca (alpelisib), AKT (kapivasertib), ESR1 (elascetrant). Mapování těchto drah ukazuje obrázek 6.
Obrázek 6
U metastatického HER2 pozitivního karcinomu se jako léčba volby používá paliativní chemoterapie taxanovým cytostatikem (obvykle docetaxel) v kombinaci s duální anti-HER2 blokádou preparáty trastuzumab a pertuzumab. Podmínkou léčby je celkově dobrý klinický stav do PS1 a dobrá kardiální funkce vyjádřená hodnotou ejekční frakce levé komory srdeční nad 50 %. Léčba probíhá v tomto složení v aplikaci minimálně 6 cyklů kombinované terapie s možným následným přechodem na aplikaci samostatné cílené terapie již bez cytostatika. Tato léčba probíhá do progrese nebo toxicity onemocnění. Toxicitou bývá nejčastěji pokles zmíněné ejekční frakce, který je obvykle reverzibilní, a tak nejčastější příčinou ukončení terapie je progrese onemocnění. Cílená anti-HER2 terapie je indikována při progresi po 1. linii léčby nadále. V současnosti je lékem volby konjugát anti-HER trastuzumabu s cytostatikem – trastuzumab deruxtecan (Enhertu) nebo kombinace tukatinib (anti-HER tyrosinkinásový inhibitor) v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem, která je aktuálně indikována v 3. linii terapie. Do dalších linií jsou indikovány kombinace lapatinib s kapecitabinem nebo trastuzumabem, trastuzumab s chemoterapií (např. vinorelbinem), vždy ale se souhlasem plátce zdravotní péče.
V případě, že je progrese onemocnění zaznamenána v centrálním nervovém systému (CNS), záleží na velikosti, lokalizaci a počtu mozkových metastáz. U nižšího počtu je preferován chirurgický zákrok, případně cílená radioterapie a u vyššího počtu metastáz ozáření celého mozku. Po této lokální terapii a prokázané stabilizaci CNS nálezu může být zahájena a prováděna systémová terapie 2. či vyšší linie metastatického HER2 pozitivního karcinomu prsu. Trojkombinaci tukatinib, trastuzumab a kapecitabin můžeme použít v případě asymptomatického a lokální zákrok nevyžadující CNS diseminace.
Úloha a budoucí postavení konjugátů anti-HER preparátu a cytostatika v rámci individualizace léčby je i v oblasti rýsující se podskupiny HER nádorových onemocnění tzv. HER2 low pozitivních nádorů (HER2 IHC 1+ nebo IHC 2+ a ISH negat.), u kterých speciálně terapie konjugátem HER2 protilátky a cytostatika, může být významnou léčebnou modalitou (cílené dopravení účinné látky). Aktuálně je po souhlasu zdravotní pojišťovny možná terapie preparátem trastuzumab deruxtekan (Enhertu) ve 2. linii metastatického karcinomu prsu nebo při časném relapsu v průběhu adjuvantní chemoterapie nebo do 6 měsíců od jejího skončení.
Klasifikace subtypu onemocnění HERE2 low je dána imunohistochemickým vyšetřením nádorových buněk (obrázek 7).
Obrázek 7
V terminologii, diagnostice a možná v blízké budoucnosti i v terapii nesmíme HER2 low zaměňovat s vyšetřením a nálezem HER2 enrich (HER2-E). Stav „obohaceného HER2“ popisuje „vnitřní“ genomovou charakteristiku a může být v budoucnosti dalším vyšetřovacím postupem k upřesnění volby terapie – další linie terapie. Rozdíl mezi těmito pojmy ukazuje (obrázek 8).
Obrázek 8
U metastatického triple negativního karcinomu je základem léčby chemoterapie. Nezbytným předpokladem správně volené léčby v 1. linii metastatického triple negativního onemocnění je stanovení pozitivity PD-L1 a znalosti stavu zárodečné BRCA mutace. U prokázané pozitivity PD-L1 se nabízí jako volba terapie kombinace chemoterapie nabpaklitaxel s imunoterapií atezolizumab (Tecentriq). Předpokladem užití této terapie je prokázání pozitivity PD-L1 na imunokompetentních buňkách nádorového mikroprostředí. Druhý preparát imunoterapie, který by bylo možno použít v této indikaci založené na anti PD-L1 léčbě – pembrolizumab, vyžaduje prokázání pozitivity PD-L1 v nádorových buňkách (kombinované skóre CPS/TPS). V principu se tedy nejedná o jeden typ vyšetření anti PD-L1. Vyšetření PD-L1 pozitivity musíme volit podle preparátu, který v léčbě plánujeme použít – aktuálně je preferován pemprolizumab (Keytruda).
Při prokázané pozitivitě zárodečné mutace BRCA je indikován v 1. linii terapie PARP inhibitory olaparib (Lynparza), případně talazoparib (Talzenna). Tato léčba je indikována za podmínky předchozího užití antracyklinů a taxanů v předchozí terapii (neoadjuvantní či adjuvantní linii terapie), což ale není vzhledem k jejich rutinnímu užití v této indikaci zásadním problémem. Zajímavou situací by mohl být u triple negativního metastatického karcinomu nález současné pozitivity PD-L1 a gBRCA mutace. Volba cesty terapie v 1. linii by mohla být chemo a imunoterapie nebo terapie PARP inhibitorem. Naštěstí by aktuálně odpadla pomyslná onkologická Sophiina volba, protože v 1. linii by bylo možno volit jednu cestu – anti-PD-L1, nebo BRCA s tím, že druhou již nebude nikdy možno využít. Tato situace již není aktuální. Volbou by byla chemo-imunoterapie v 1. linii a po jejím selhání je možné využít PARP inhibitor talazoparib, protože ten, na rozdíl od olaparibu, je možno použít i v 2. a vyšší linii terapie metastatického karcinomu.
Při negativním nálezu PD-L1 a gBRCA je cestou léčebné volby samostatná chemoterapie, která je založena na užití platinového derivátu (obvykle karboplatina) v monoterapii nebo kombinaci s taxany.
Ve 2. linii terapie jsme byli po dlouhou dobu odkázáni na další řadu chemoterapie (eribulin, gemcitabin, vinorelbin) s malým procentem odpovědi na léčbu. Aktuálně je dostupný a použitelný perspektivní preparát, sacituzumab govitecan (Trodelvy), konjugát protilátky cílené na TROP receptory s cytostatikem – metabolit irinotekanu. Tato terapie přináší velké naděje do 2. a vyšší linie léčby metastatického triple negativního karcinomu. S nadějemi můžeme nahlížet do budoucnosti tohoto preparátu v nižších liniích léčby karcinomu prsu, případně v jeho kombinaci s imunoterapií.
Konjugáty protilátky cílené na TROP receptory s cytostatikem hrají slibnou roli i v případě jiného subtypu karcinomu mléčné žlázy, a to u hormonálně pozitivního a HER2 negativního subtypu. U tohoto nádorového onemocnění, při jeho progresi a obvykle po vyčerpání možností hormonoterapie se uchylujeme k použití standardní chemoterapie. Konjugát sacituzumab govitecan prokázal vysokou účinnost ve vyšších liniích léčby metastatického onemocnění a můžeme jej, při souhlasu zdravotní pojišťovny, použít za předpokladu selhání alespoň 2 linií chemoterapie pro metastatické onemocnění.
V případech metastatického onemocnění s diseminací do skeletu využíváme k terapii léky ovlivňující metabolismus kosti (bone modifying agents – BMA). Jsou indikovány při zjištění osteolytických, osteoblastických nebo smíšených metastáz do kosti – bisfosfonáty (klodronát, ibandronát, zoledronát, pamidronát) nebo monoklonálni protilátky (denosumab). Tato terapie je součástí další systémové onkologické terapie.
Přes veškerý pokrok v diagnostice a léčbě zůstává metastatický karcinom nevyléčitelným onemocněním. Příčinou, kromě neznámé kauzality vzniku nádorového onemocnění, je vznik rezistence na prováděnou onkologickou léčbu, která je podmíněna heterogenitou a plasticitou nádorových buněk. Heterogenita nádorových buněk není jen prostým důsledkem selekčního tlaku terapie (přežívání na léčbu odolných klonů nádorových buněk), je podmíněna genetickou nestabilitou nádorových buněk a klonální evolucí nádoru. Plasticita nádoru je podmíněna mutacemi v signálních drahách, propojením signálních drah a únikovými mechanismy nádoru na jeho molekulární úrovni. Včasnou detekci těchto změn, dříve než se projeví viditelnou progresí onemocnění, by mohlo přinést průběžné monitorování onemocnění prostřednictvím analýz tekutou biopsií.
Závěr
Závěrem lze konstatovat, že současná léčba karcinomu prsu je léčbou, která je založena na individualizaci volby léčebného postupu. Zásadní roli pro terapii hraje diagnostika, zejména patologická. Cílenost terapie vyplývá z detailního poznání a rozlišení biologických vlastností nádorového onemocnění, zejména intracelulárních procesů onemocnění a pochopitelně i z celkového stavu nemocné. Průběžné monitorování stavu onemocnění a včasné odhalení vznikající rezistence na aktuálně prováděnou terapii, monitorováním fragmentů nádorové DNA nebo nádorových buněk může být cestou, jak snížit náskok nádorového onemocnění, který tento proces před námi v průběhu svého vývoje a jeho terapie vždy má.
MUDr. Milan Brychta / Onkologická klinika 3. LF UK a FNKV v Praze
Zdroj obrázků: archiv autora
•
