Karcinom prostaty je celosvětově jedním z nejčastějších nádorových onemocnění u mužů. Metastatický hormonálně senzitivní karcinom prostaty (mHSPC) označuje metastatickou formu onemocnění, která reaguje na antiandrogenní léčbu nebo dosud nebyla touto léčbou léčena. mHSPC vzniká převážně dvěma cestami: de novo (také označováno jako synchronní onemocnění – tedy přítomnost metastáz již při stanovení diagnózy mHSPC) a rekurentní neboli metachronní onemocnění – pacient dříve podstoupil lokální léčbu (radioterapii nebo radikální prostatektomii) s kurativním záměrem. De novo mHSPC představuje přibližně 5–15 % všech počátečních diagnóz karcinomu prostaty a má horší prognózu než rekurentní forma mHSPC.
U mHSPC se zdá být prognosticky důležité jak načasování (synchronní vs. metachronní), tak i zátěž metastáz (vysoký, nebo nízký objem). Podle kritérií CHAARTED je onemocnění s vysokým objemem definováno čtyřmi nebo více kostními metastázami, z nichž alespoň jedna je mimo pánev nebo obratle, nebo přítomností jakýchkoli viscerálních metastáz. Méně rozsáhlé onemocnění je jinak klasifikováno jako onemocnění s nízkým objemem. Pacienti s metachronním (nebo rekurentním) mHSPC s nízkým objemem po primární definitivní léčbě mají nejpříznivější prognózu – 5leté celkové přežití (OS) 70–75 %, zatímco synchronní
mHSPC s vysokým objemem je spojena s nejhorší prognózou – 5leté OS 20–30 %.
V posledním desetiletí se výsledky léčby metastazujícího kastračně rezistentního karcinomu prostaty zlepšily díky intenzifikaci standardní péče (SOC) s androgen deprivační terapií (ADT) + docetaxelem nebo inhibitory androgenního receptoru (ARPI), jako jsou abirateron-acetát a prednison (AAP), enzalutamid, apalutamid nebo darolutamid.
Randomizované studie prokázaly přínos další intenzifikace léčby tripletovou terapií (ADT + souběžný docetaxel a ARPI) z hlediska celkového přežití oproti ADT + souběžný docetaxel (tabulka 1).
Klinické studie fáze III s trojkombinací
Studie PEACE-1 a ARASENS jednoznačně prokazují přínos trojkombinační terapie oproti dvojkombinaci docetaxel + ADT.
Studie PEACE-1 byla otevřená randomizovaná kontrolovaná studie s faktoriálním designem 2 × 2, která porovnávala účinnost abirateronu s prednisonem – s nebo bez radioterapie – přidaného ke standardní léčbě (ADT samotné nebo s docetaxelem) u pacientů s nově diagnostikovaným metastatickým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty (de novo mHSPC). V podskupině léčené docetaxelem trojkombinace (abirateron + docetaxel + ADT) významně prodloužila celkové přežití ve srovnání s dvojkombinací docetaxel + ADT (HR 0,75, 95% CI 0,59–0,95).
Studie ARASENS hodnotila přínos přidání darolutamidu (nesteroidního antagonisty androgenního receptoru 2. generace) k docetaxelu a androgen deprivační terapii u pacientů s mHSPC. Šlo o globální randomizovanou placebem kontrolovanou studii fáze III, do které byli pacienti zařazováni v letech 2016–2018 poté, co se docetaxel stal součástí standardní léčby. Použití podpůrné léčby růstovými faktory během podávání docetaxelu nebylo v protokolu výslovně uvedeno.
Primárním cílovým ukazatelem bylo celkové přežití. Doba do radiografické progrese (rPFS) nebyla ani primárním, ani sekundárním cílem, protože zobrazovací vyšetření nebylo povinné každých 12 týdnů. Místo toho byli pacienti každých 12 týdnů hodnoceni podle sekundárních ukazatelů, mezi něž patřily vznik kastrační rezistence, výskyt skeletálních příhod, užívání opioidů a progrese bolesti. Soubor tvořilo 86 % pacientů se synchronní metastatickou nemocí. Podíl pacientů s viscerálními metastázami ve studii ARASENS byl 17,5 %. Přibližně 77 % pacientů mělo onemocnění s vysokým objemem (většina s kostními metastázami, přičemž 23 % těchto pacientů mělo viscerální metastázy). Většina pacientů dokončila šest cyklů docetaxelu (87,6 % ve skupině s darolutamidem a 85,5 % ve skupině s placebem). Studie prokázala významné zlepšení celkového přežití při přidání darolutamidu (medián OS nedosažen vs. 48,9 měsíce; HR 0,68, 95% CI 0,57–0,80; p < 0,001), a to navzdory tomu, že 75,6 % pacientů ve skupině s placebem dostalo následnou systémovou léčbu prodlužující život.
Sekundární cílové ukazatele – jako čas do rozvoje kastrační rezistence, čas do progrese bolesti, čas do skeletálních příhod a čas do nasazení následné protinádorové terapie – byly rovněž významně zlepšeny ve skupině s trojkombinací.
Subanalýza dat podle objemu onemocnění byla publikována následně: u pacientů s vysokým objemem onemocnění byl prokázán statisticky významný přínos v OS (HR 0,69, 95% CI 0,57–0,82). U pacientů s nízkým objemem onemocnění nebyl medián přežití v žádné skupině dosažen a poměr rizik (HR) naznačoval možný přínos, ale nebyl statisticky významný (HR 0,68, 95% CI 0,41–1,13). Darolutamid je dnes v podmínkách naší běžné praxe hrazen v kombinaci s androgen deprivační terapií a docetaxelem u pacientů s metastatickým, velkoobjemovým (high volume) nebo vysokorizikovým (high risk) hormonálně senzitivním karcinomem prostaty, u kterých je indikována léčba docetaxelem, se stavem výkonnosti 0–1 podle ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status).
Toxicita trojkombinace vs. dvojkombinace s docetaxelem
V rámci pro vedených klinických studií nebyla zaznamenána žádná nová bezpečnostní rizika ani nárůst závažných nežádoucích účinků u trojkombinační léčby ve srovnání s dvojkombinací s docetaxelem (tabulka 2).
Potenciální výhoda kombinované terapie z pohledu mechanismů lékové rezistence
Řada studií ukazuje, že primární nádory karcinomu prostaty jsou heterogenní (i v raných stadiích onemocnění nebo bez léčby), s komplexními genomovými změnami. Sekvenční léčba a progrese onemocnění mají snahu tuto heterogenitu nádoru ovlivňovat. To naznačuje, že kombinovaná terapie s použitím látek s různými mechanismy účinku může být účinnější než monoterapie nebo kombinovaná terapie s použitím látek s podobným mechanismem účinku. Data, která máme k dispozici, podporují odůvodnění přínosu kombinace ARPI a léků na bázi taxanů tím, že buňky rezistentní na ARPI mohou být rezistentní i na docetaxel, a proto může být současná kombinovaná terapie s ARPI a docetaxelem rozumnější než léčba ARPI následovaná docetaxelem. Komplexní inhibice signalizace androgenního receptoru (AR) navíc zvyšuje citlivost nádorových buněk na taxany, což naznačuje použití docetaxelu v rané fázi u hormonálně citlivých buněk a jeho kombinaci s ARPI.
Pro lékovou rezistenci u karcinomu prostaty byly navrženy dva hlavní modely: model „adaptace“ a model „klonální selekce“. Adaptivní model předpokládá, že dříve na androgenech závislé buňky získají hormonální rezistenci a jsou schopny přežít v prostředí s nízkou hladinou androgenů díky inhibici androgenní dráhy pomocí léčby. To naznačuje, že dochází k adaptivní změně na androgenní deprivaci (ADT) prostřednictvím genetických nebo epigenetických změn. Naproti tomu model klonální selekce předpokládá, že již před léčbou existují agresivní buňky kastračně rezistentního karcinomu prostaty s nízkou aktivitou androgenního receptoru, které získávají selekční výhodu během ADT a následně se množí. S ohledem na oba tyto modely by klíčem k překonání problému lékové rezistence mělo být cílení na nádorové buňky dříve, než získají rezistenci prostřednictvím adaptivních změn způsobených léčbou, a zároveň eliminace předem existujících agresivních CRPC buněk dříve, než dojde k jejich proliferaci.
Zahájení kombinované terapie léky s odlišnými mechanismy účinku v časné fázi metastatického karcinomu prostaty – ještě před rozvojem kastrační rezistence – má potenciál pokrýt oba mechanismy a zvýšit šanci na úspěch
Možná hlediska pro optimální výběr pacientů pro tripletovou terapii a pořadí léčby
Řada klinických studií prokázala významný přínos v celkovém přežití metastatického onemocnění při časnějším nasazení systémové léčby, tedy jejím posunem z fáze metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty do fáze metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty. Tento přínos pravděpodobně vyplývá z několika důvodů. Onemocnění ve fázi mHSPC má pravděpodobně příznivější biologii, méně získané rezistence vůči léčbě, a proto dochází k trvalejší léčebné odpovědi. Například dlouhodobé sledování studie CHAARTED ukázalo přetrvávající přínos v celkovém přežití při použití docetaxelu (zejména u pacientů s onemocněním s vysokým objemem metastáz, kdy 8leté OS činilo 28,5 % oproti 15,4 %) a rovněž naznačilo existenci „ocasu křivky“, tedy dlouhodobé odpovědi u části pacientů.
Použití docetaxelu ve fázi mHSPC je pravděpodobně účinnější při cílení na nádorové buňky nezávislé na androgenním receptoru, než když je podán až ve fázi mCRPC, kdy tyto buňky již mohly získat rezistenci. Léčba ve fázi mHSPC je navíc obvykle lépe tolerována, protože pacienti mají méně kumulativních nežádoucích účinků z předchozí systémové léčby, méně příznaků a nižší nádorovou zátěž před progresí onemocnění. Studie z reálné klinické praxe ukazují, že po progresi onemocnění dostane 2. linii léčby pouze přibližně 50 % pacientů – mnozí z nich se totiž mohou stát příliš křehkými na to, aby mohli podstoupit léčbu docetaxelem ve fázi mCRPC. Časnější intenzifikace léčby tedy může vést k tomu, že více pacientů dostane více systémových terapií prodlužujících život. U pacientů s de novo mHSPC a vysokým objemem choroby byl prokázán statisticky významný přínos v celkovém přežití. Toto je skupina nemocných, která bude z tripletové terapie nejvíce profitovat. Důležitá je také ochota a schopnost nemocného tento režim absolvovat, být bez závažných komorbidit a také dostatečně fit pro chemoterapii (docetaxel) (obrázek 1 ).
Možnosti následné léčby po tripletové terapii
Následná léčba po tripletové terapii (ADT + docetaxel + ARPI inhibitor jako abirateron, enzalutamid nebo darolutamid) u pacientů s hormonálně senzitivním karcinomem prostaty (mHSPC), závisí na řadě charakteristik, například:
- charakteru progrese (biochemická vs. radiologická vs. symptomatická);
- stavbě předchozí léčby (jaké mechanismy již byly vyčerpány);
- výkonnostním stavu pacienta, komorbiditách a preferencích;
- lokalizaci metastáz;
- přítomnosti HRR mutací (u pacientů s BRCA1/2 mutacemi);
- prokázané MSI-H/dMMR nestability.
Obrázek 2 ukazuje možnosti následné terapie po podání trojkombinace ADT + docetaxel + darolutamid. Důležité je nezapomínat také na léčbu cílenou na symptomy a kvalitu života, jako jsou opioidy pro zvládání bolesti, dále bisfosfonáty anebo denosumab k prevenci kostních příhod, případně paliativní radioterapii nebo podání progestínů ke stimulaci chuti k jídlu.
Závěr
V případě, že je docetaxel plánován v rámci léčby, je lepší jej podat dříve než později i s ohledem na to, že počet chemofitních pacientů ve stadiu mCRPC klesá. U pacientů s vysokým objemem léčby se zejména trojkombinace s darolutamidem rychle stává standardem péče. Při výběru trojkombinační léčby je třeba zvážit několik faktorů, např. kritéria objemu/rizika, symptomy, komorbidity a také preference pacienta.
MUDr. Jana Katolická, Ph.D., MUDr. Lucia Tomková / Onkologicko-chirurgické oddělení, FN u svaté Anny, Brno
Literatura u autorek.
•
