Dapagliflozin je vysoce selektivní inhibitor transportéru SGLT2, který je zodpovědný za renální reabsorpci glukózy. Inhibice SGLT2 pomocí dapagliflozinu vede ke zvýšení exkrece glukózy ledvinami a následnému snížení glykemie a zlepšení kompenzace diabetu. Dapagliflozin je v současnosti v Evropě schválen pro podávání u diabetiků 2. typu v monoterapii (při intoleranci metforminu), případně v kombinaci s jinými antidiabetiky včetně inzulinu. Kromě zlepšení kompenzace diabetu vede podávání dapagliflozinu také k mírnému poklesu tělesné hmotnosti a snížení krevního tlaku. Zásadní je také jeho ochranný vliv na kardiovaskulární komplikace, srdeční selhání a chronické onemocnění ledvin.
Diabetes mellitus 2. typu je komplexní metabolické onemocnění, které se u většiny pacientů kombinuje s dalšími nemocemi, především obezitou, arteriální hypertenzí a dyslipidemií. Uvedená kombinace je nazývána syndrom inzulinové rezistence nebo též metabolický syndrom. Přítomnost metabolického syndromu velmi významně zvyšuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality. Hlavním cílem léčby diabetu by tak měla být prevence těchto makrovaskulárních komplikací, ale také předcházení vzniku komplikací mikrovaskulárních – diabetického onemocnění ledvin, diabetické neuropatie a retinopatie. Ideálním přístupem je podávání léků ovlivňujících nejen kompenzaci diabetu, ale také riziko jeho chronických komplikací, ideálně nad rámec glykemické kompenzace.
Mechanismy patofyziologie diabetes mellitus 2. typu
Patofyziologie diabetes mellitus 2. typu (DM2) zahrnuje celou řadu mechanismů. V původní definici byly jako základní patofyziologické odchylky definovány dva mechanismy: porucha působení inzulinu v cílových tkáních neboli tzv. inzulinová rezistence a postupné snižování inzulinové sekrece v důsledku úbytku beta-buněk pankreatu. V rámci podrobnější definice, kterou publikoval nestor americké diabetologie prof. Ralph Defronzo, však v rámci tzv. zlověstného oktetu přibylo ještě 6 dalších mechanismů vzniku diabetu: zvýšená sekrece glukagonu, nadměrná jaterní produkce glukózy, snížený inkretinový efekt, dysfunkce neurotransmiterů v centrálním nervovém systému, snížené vychytávání glukózy svalovou tkání, zvýšená lipolýza v tukové tkání a nadměrná reabsorpce glukózy v ledvinách. Právě poslední zmíněný mechanismus nebyl v rámci léčby diabetu dlouhou dobu příliš brán v potaz. Jeho důležitost v patofyziologii DM2 potvrdily až studie s podáváním inhibitorů společného transportéru pro sodík a glukózu (SGLT2), které prokázaly, že cílené zvýšení glykosurie o 40–80 g glukózy denně vyvolané touto léčbou vede k výraznému zlepšení kompenzace diabetu a k pozitivnímu ovlivnění řady jeho komplikací.
Významným zástupcem této lékové skupiny je dapagliflozin – velmi účinný selektivní a reverzibilní inhibitor SGLT2. SGLT2 je selektivně exprimován v ledvinách. V dalších více než 70 tkáních včetně jater, příčně pruhovaných svalů, tukové tkáně, prsou, močového měchýře a mozku jeho exprese nebyla prokázána. SGLT2 je hlavním transportérem zodpovědným za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do krevního oběhu (takto je za normálních podmínek reabsorbováno až 180 g glukózy denně). Mechanismus renální reabsorpce glukózy ukazuje obrázek.
Zdroj: archiv autora
Dapagliflozin snižuje plazmatické koncentrace glukózy jak nalačno, tak postprandiálně inhibicí SGLT2, což vede ke zvýšení jejího vylučování močí. Množství glukózy odstraněné tímto mechanismem ledvinami závisí na koncentraci glukózy a hodnotě glomerulární filtrace. Obvykle se toto množství pohybuje mezi 40–80 g glukózy denně. Glykosurie po podání SGLT2 inhibitorů je významně vyšší u pacientů s DM2 než u nediabetiků, a to zejména v případě její neuspokojivé kompenzace. Dapagliflozin zároveň nezvyšuje riziko hypoglykemie a ani neovlivňuje reakci organismu na hypoglykemii. Jeho účinky jsou navíc nezávislé na sekreci a účinku inzulinu. Jde tedy v rámci širokého spektra v současnosti používaných antidiabetik o zcela unikátní mechanismus účinku.
Glykosurie navozená dapagliflozinem je spojena s mírným snížením tělesné hmotnosti (obvykle o 2–4 kg), s lehkým zvýšením diurézy a přechodně též natriurézy. Dapagliflozin neinhibuje jiné transportéry pro glukózu důležité pro její transport do periferních tkání a je více než 1400× selektivnější pro SGLT2 než pro SGLT1, hlavní transportér v zažívacím traktu zodpovědný za absorpci glukózy ve střevě.
Účinnost dapagliflozinu v léčbě diabetu
V rámci hodnocení účinnosti a bezpečnosti dapagliflozinu bylo provedeno 11 dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných klinických studií u 5 693 subjektů s DM2. V 10 studiích byla doba léčby 24 týdnů, v 5 studiích s dlouhodobým rozšířením v rozmezí 24–78 týdnů (až do celkové doby trvání studie 102 týdnů), jedna studie trvala 52 týdnů. Průměrná doba trvání DM byla v rozmezí 1,4–16,9 roku. Mírné poškození ledvin mělo 51 % subjektů a 12 % mělo poškození středně závažné. Ženy tvořily 51 %, 84 % subjektů byli běloši, 10 % asiaté, 3 % černoši a 3 % byly jiné rasy. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 27 mělo 80 % subjektů.
Ve studiích III. fáze bylo studováno podání dapagliflozinu v monoterapii i jeho kombinace s dalšími antidiabetiky. V monoterapii vedlo podávání dapagliflozinu v dávkách 2,5, 5 a 10 mg ke snížení glykemie nalačno, glykovaného hemoglobinu (o 0,58, 0,77 a 0,89 %) i snížení hmotnosti. Numericky podobné poklesy glykovaného hemoglobinu i glykemie nalačno byly dosaženy v jiné studii s přidáním dapagliflozinu k metforminu. Zde došlo i ke snížení tělesné hmotnosti o 2,2, 3,0 a 2,9 kg ve srovnání s poklesem o 0,9 kg u skupiny s placebem. Rovněž přidání dapagliflozinu pacientům neuspokojivě kompenzovaným při monoterapii glimepiridem významně snížilo glykemii nalačno i glykovaný hemoglobin (dávkově závislý pokles o 0,58–0,82 %). Poklesla i tělesná hmotnost, byť méně výrazně než při kombinaci s metforminem. Noninferiorita dapagliflozinu k derivátu sulfonylurey glipizidu byla prokázána v 52týdenní studii, kde byly oba léky přidány pacientům neuspokojivě kompenzovaným při monoterapii metforminem. V obou skupinách došlo ke srovnatelnému poklesu glykovaného hemoglobinu (o 0,52 %), avšak léčba dapagliflozinem snížila tělesnou hmotnost o 3,2 kg, zatímco léčba glipizidem vedla k jejímu zvýšení o 1,4 kg. V kombinaci s inzulinem vedl dapagliflozin ke zlepšení kompenzace diabetu, snížení hmotnosti a také k poklesu dávky inzulinu. V řadě studií bylo při podávání dapagliflozinu popsáno též mírně snížení krevního tlaku (o 2–5 mm Hg u systolického, respektive o 1–3 mm Hg u diastolického tlaku).
Léčba dapagliflozinem u speciálních populací
Pacienti s DM2 s mírným, středně závažným a závažným poškozením ledvin měli v rovnovážném stavu (dapagliflozin 20 mg denně po dobu 7 dnů) vyšší expozici dapagliflozinu v průměru o 32 %, resp. 60 %, a 87 % pacienti s DM2 bez poškození ledvin. Vylučování glukózy ledvinami za 24 hodin v rovnovážném stavu bylo u subjektů s normální funkcí ledvin, resp. mírným, středně závažným nebo závažným poškozením ledvin se vyloučilo 85, 52, 18 resp. 11 g glukózy/den. Vliv hemodialýzy na expozici dapagliflozinu není znám.
U subjektů s mírným nebo středně závažným poškozením funkce jater (Child-Pugh třída A a B) byla průměrná hodnota plochy pod křivkou dapagliflozinu mírně vyšší než u zdravých kontrolních subjektů. Tyto rozdíly nebyly považovány za klinicky významné.
Nebylo zjištěno klinicky významné zvýšení expozice dapagliflozinu pouze na základě věku až do 70 let. Lze však očekávat zvýšení expozice v důsledku snížení funkce ledvin v závislosti na věku. Ve věkové kategorii nad 70 let není dostatek údajů k formulaci závěrů o expozici u těchto pacientů.
Obecně však lze konstatovat, že podávání dapagliflozinu je bezpečné i u nemocných staršího věku, případně se snížením renální a jaterní funkce. Antidiabetická účinnost je však závislá na hodnotě glomerulární filtrace a zejména při jejím poklesu pod 30 ml/min se výrazně snižuje.
Praktické poznámky k léčbě dapagliflozinem
V rámci antidiabetické indikace je možné dapagliflozin kombinovat prakticky s jakýmikoliv jiným antidiabetiky. Jejich podávání nezvyšuje riziko hypoglykemie. Při podávání dapagliflozinu s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem je vhodné zvážit snížení dávky inzulinu či derivátů sulfonylurey.
Z nežádoucích účinků se při podávání dapagliflozinu může vyskytnout zvýšené riziko genitálních mykotických infekcí, kterému lze do značné míry předejít zvýšenou osobní hygienou. Zejména u pacientů s výraznější dekompenzací diabetu může být někdy přítomná mírná polyurie, které obvykle pomine po zlepšení kompenzace. Obecně ale platí, že při léčbě dapagliflozinem se mírně (o cca 500 ml zvyšuje diuréza) a zejména starší pacienti by měli mírně zvýšit příjem tekutin. S ohledem na vliv na snížení krevního tlaku může být v některých případech vhodná redukce antihypertenzní medikace.
Závěr
Dapagliflozin je jedním ze zástupců skupiny SGLT2 inhibitorů. Za jeho výhodu lze považovat fakt, že působí zcela odlišným mechanismem než jiné antidiabetické léky. Velkou výhodou je možnost kombinace prakticky se všemi ostatními antidiabetiky. Navíc jeho podávání nevyvolává hypoglykemii a vede k mírnému poklesu tělesné hmotnosti a krevního tlaku. Dapagliflozin je tedy možné podávat u širokého spektra diabetiků 2. typu od nemocných v iniciálním stadiu této choroby až po pacienty s delším trváním diabetu. Účinky dapagliflozinu jsou komplementární k jiným typům antidiabetické léčby, navíc jeho vliv snížení hmotnosti a mírný diuretický účinek může částečně potlačit retenci tekutin a vzestup hmotnosti vyskytující se u některých pacientů léčených inzulinem. Jedná se nepochybně o další lék, který umožní individualizaci léčby u pacientů s diabetem 2. typu, tak jak je zdůrazňována v současných doporučeních.
Kromě výborných metabolických účinků bylo při podávání dapagliflozinu prokázáno snížení progrese chronického onemocnění ledvin (u diabetiků i nediabetiků), významné zlepšení srdečního selhání i snížení rizika kardiovaskulárních komplikací.
prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc. / Centrum diabetologie IKEM, Praha
•
