Atopický ekzém poutal vždy pozornost odborné veřejnosti pro svou chronicitu, obtížnou léčitelnost a také četnost v populaci. V posledních letech se zájem zintenzivnil díky nástupu nových systémových léků – biologik a malých molekul. Po 40 letech je to naprosto převratná změna.
Dosud byl pro celkovou léčbu atopického ekzému k dispozici pouze cyklosporin A, který je se svou kumulativní toxicitou pro potřebnou dlouhodobou léčbu atopického ekzému nevhodný. Pro lékaře představovala tato léčba neustálé balancování při zvažování prospěchu a rizik léčby. Pro děti a dospívající do 16 let nebylo k dispozici žádné konvenční imunosupresivum (on-label použití). Intermitentní léčba systémovými kortikoidy byla tehdy určitým kompromisem oproti léčbě kontinuální, ale bezpečnostní rizika zde byla stejně závažná. A s ohledem na tělesný a duševní vývoj dítěte i závažnější než u dospělých pacientů.
Díky výzkumu a vývoji celkových léků se rozvinul i vývoj zcela nových skupin léků lokálních (inhibitory JAK, PDE4 a agonisté AhR); některých se vbrzku dočkáme i v České republice. Po 30 letech tak k lokálním imunomodulátorům přibudou další nekortikoidní externa, která zásadním způsobem rozšíří spektrum protizánětlivé lokální léčby.
Změny v porozumění etiopatogenezi, systémový zánět, komorbidity
Současně s výzkumem nových léčiv došlo k výraznému prohloubení porozumění imunopatogenezi tohoto heterogenního a obtížně léčitelného onemocnění, které naznačuje další potenciální směry léčby. V pozadí etiopatogeneze atopického ekzému jsou tři dysbalance, jež jsou vzájemně provázány: dysfunkce kožní bariéry, neuroimunitní dysregulace a dysbióza kožního mikrobiomu. Interakcí genetických a epigenetických, zevních i vnitřních faktorů pak dochází ke klinické manifestaci. Mezi nejčastější spouštěče, na které je třeba zaměřit prevenci a režimová opatření, patří vysušující a dráždivé vlivy, infekce a chronické záněty, dále alergeny, potraviny, stres.
Diagnostika atopického ekzému je klinická. I když je atopický ekzém heterogenní i klinicky (morfologie projevů, lokalizace, věk vzniku, průběh, reakce na léčbu), existují společné rysy pro všechny formy, jež slouží jako hlavní diagnostická kritéria. Jsou to ekzém v typické lokalizaci, pruritus, xeróza a chronický průběh.
Základní i klinický výzkum přináší v rychlém sledu nové poznatky, které dalece přesahují oblast dermatologie. Stále více se ukazuje, že zánět u atopického ekzému má systémový charakter.
• Implikuje potřebu komplexního, interního, „systémového“ přístupu k léčbě, vyšetřování a obecně péči.
• Dokumentuje vznik chorob často asociovaných s atopickým ekzémem, tzv. komorbidit. Jedná se o postižení jiných orgánů či systémů, která souvisí více či méně se společnými úseky v patogenezi či se společnými riziky. Známé jsou atopické komorbidity, jako je potravinová alergie, alergická rinokonjunktivitida, atopická keratokonjunktivitida, bronchiální astma aj., kdy k senzibilizaci dochází přes narušenou kožní bariéru. Méně známé jsou neatopické komorbidity, jež jsou povahy autoimunitní, jako je tyreoiditida, celiakie, chronická spontánní kopřivka, alopecia areata, vitiligo, m. Duhring, zánětlivá střevní onemocnění nebo neuropsychiatrické, jako jsou úzkostné stavy, deprese, migrény, u dětí ADHD. Čím je ekzém závažnější, těžší, tím je riziko komorbidit vyšší.
• Opodstatňuje nutnost systémové léčby u případů, kde intenzivní lokální léčba spolu s prevencí a režimovými opatřeními nestačí dostat ekzém do remise či alespoň ho držet pod kontrolou. Včasná, dostatečně účinná a dlouhodobě bezpečná systémová léčba může také zmírnit progresi či dokonce zabránit vzniku komplikací a komorbidit.
Změny ve vnímání dopadu choroby na pacienta, v charakteru a postavení edukace
Atopický ekzém je chronická, svědivá dermatóza s výrazným dopadem na život nemocného. Chronický pruritus je často vnímán hůře než chronická bolest. Svědění vede k reflexu škrábání, jež poškozuje kůži, což vede k zánětu a svědění, a tak se rozbíhá bludný kruh. Ekzém se však netýká „jen kůže“, ale zasahuje negativně do všech oblastí života nemocného a jeho blízkých. Nyní je četnými studiemi i objektivně zdokumentováno, jak výrazný je dopad na kvalitu života. Ekzém přináší četná omezení v běžném denním životě, zhoršuje mentální zdraví, narušuje sociální vztahy a má i ekonomické důsledky.
Zátěž dopadá nejen na nemocného, ale i na jeho rodinu. Vzhledem k trvání od dětství přistupuje i kumulativní celoživotní dopad choroby. Nejen proto má být léčba včasná a dostatečně účinná. Život s atopickým ekzémem může být velmi náročný nejen fyzicky, ale i psychicky. Psychologická podpora a správné návyky jsou klíčem k tomu, aby se pacienti cítili lépe a byli schopni efektivněji čelit výzvám, které s sebou ekzém přináší. V první řadě má u všech pacientů významnou roli edukace, v individuálních případech pak i profesionální psychoterapie.
Edukace pacienta již dávno není jen poučením či nějakým vzděláváním. Je to postupný a soustavný proces se záměrem, aby si pacient osvojil znalosti, dovednosti a návyky, jak svou chorobu nejen léčit, ale jak ji i zvládat. Edukace je také nástrojem ke zlepšení adherence a výsledků léčby (tzv. terapeutická edukace). Proto se stala součástí základního stupně léčby atopického ekzému a takto je zakotvena i v mezinárodních doporučených postupech. Před čtyřmi roky vznikl v ČR edukační projekt pro pacienty s atopickým ekzémem AtopikOnline.cz. Poskytuje kvalitní, utříděné a odborně garantované informace. Upozorňuje na mýty, polopravdy a nepravdy, kterými jsou internetové prostředí a sociální sítě notně zaplaveny. Projekt má podporu odborných společností ČDS, ČSAKI a OSPDL ČLS JEP. Jeho ambicí je zlepšovat informovanost pacientů, pomáhat jim tak dostat toto onemocnění pod kontrolu a povzbuzovat je v úsilí život s ekzémem zvládat. Letos podpořil Světový den atopického ekzému (14. září) vlastní akcí a uspořádal v Praze 1. ročník Atopik Day 2024. Návštěvníci měli možnost individuálně konzultovat své problémy s předními odborníky z oboru dermatologie, dětské dermatologie, klinické psychologie, ale i farmacie. Je dalším krokem v úsilí týmu AtopikOnline.cz, aby se v České republice vytvářel prostor pro podporu pacientů s atopickým ekzémem – aby se tito lidé necítili sami a měli přístup k odborné pomoci a informacím, které jim pomohou lépe zvládat jejich onemocnění. Světový den atopického ekzému byl poprvé vyhlášen v roce 2018 evropskými a mezinárodními pacientskými organizacemi s cílem zvýšit povědomí o atopickém ekzému a jeho dopadech na život pacientů a získat podporu k prosazování lepší péče a léčby pro ekzematiky. Ti mají dosud, a nejen v dostupnosti moderní systémové léčby nenaplněné potřeby.
Změny v epidemiologii
Atopický ekzém je častá, chronická, svědivá dermatóza. Podle WHO se prevalence pohybuje u dětí 10 % a 2–5 % u dospělých, což koreluje s recentními daty z ČR – dospělí okolo 2 % a děti 6 %. Během let se v epidemiologii leccos změnilo a už neplatí, že „dítě z ekzému vyroste“. Až u poloviny dětí může ekzém přetrvávat do dospělosti. Zlepšování s věkem a zejména po pubertě je časté, ekzém pak může přejít do latentní fáze. Dispozice je ale celoživotní a dlouhodobý průběh u konkrétního jedince je nepředvídatelný. Atopický ekzém tedy již nelze považovat za chorobu jen dětského věku. Dokonce mírně narůstá počet případů, kdy ekzém vznikne prvně až v dospělosti (tzv. late-onset atopic dermatitis), a to průměrně po 40. roce.
Změny v algoritmu léčby v průběhu času
Zatímco dříve byl na pomyslném vrcholu léčby cyklosporin A (a v režimu off-label použití i některá další konvenční imunosupresiva jako methotrexát, azathioprin, eventuálně mykofenolát mofetil), nyní jsou to biologika – monoklonální protilátky proti interleukinu 4/13 nebo proti samotnému interleukinu 13 a malé molekuly inhibující Janusovy kinázy. Léčba se v současnosti obecně volí podle závažnosti: pro mírný až středně těžký atopický ekzém bývá dostačující lokální terapie, u středně těžkého až těžkého ekzému je zapotřebí i léků systémových (tabulka 1). Závažnost lze hodnotit podle aktuálního rozsahu a intenzity projevů, intenzity pruritu, dopadu na spánek a kvalitu života pacienta, reakce na dosavadní léčbu a také podle průběhu choroby. Správná volba léku je pro úspěch léčby nezbytná, nikoliv postačující podmínka, protože stejně důležitá je i vhodná strategie léčby a adherence pacienta k léčbě a k preventivním opatřením.
Mění se i cíle léčby
Cílem akutní léčby je rychlá úleva od svědění a bolesti a zlepšení či zhojení projevů ekzému. Atopický ekzém je sice zhojitelný, není ale definitivně vyléčitelný. A tak realistickým dlouhodobým cílem je dostat ekzém pod kontrolu a snaha tento stav udržet, tedy chorobu stabilizovat a dosáhnout remise. Dalším dlouhodobým cílem je zabránit komplikacím – infekcím a progresi komorbidit. Těchto tří hlavních cílů lze dosáhnout lokální terapií prostřednictvím reparace kožní bariéry, tlumení zánětu a úpravy dysbiózy kožního mikrobiomu, u celkové léčby dále tlumením či modulací imunopatologie, což jsou dílčí cíle léčby.
Nová generace biologik (klinické studie III. fáze) působících na úrovni imunologické synapse dendritických buněk a T lymfocytů má potenciál zasáhnout do imunologické kaskády zánětu a svědění natolik, že může modifikovat dlouhodobý průběh choroby a udržet dlouhodobě příznivý stav i po ukončení podávání léku (disease modifying drugs). Dosažení kompletní remise, tj. bez udržovací protizánětlivé léčby, se tak jeví realistické. Pochopitelně vyvstává otázka bezpečnosti, zatím jsou údaje příznivé.
Tedy u moderní systémové léčby se strategie léčby k cíli (treat to target), jejímž smyslem je dosažení a udržení remise či alespoň snížení aktivity choroby na minimum na základě pravidelného hodnocení a úpravy léčby, bude posouvat ke strategii zabraňující vzniku komorbidit.
Co se nezměnilo je význam lokální terapie, a to i pro závažný ekzém
Základem léčby atopického ekzému jakékoliv závažnosti je léčba zevní, lokální. Bazální léčbu reprezentují emoliencia, speciální prostředky k promazávání, doplněné o prostředky k mytí kůže. Zmírňují mírně příznaky a projevy ekzému, ale především obnovují a udržují funkci kožní bariéry, a tak mají určité preventivní účinky ve smyslu stabilizace průběhu. Optimální jsou hromadně vyráběné prostředky s jednoduchým složením (bez parfemace, fytofarmak aj. potenciálních iritačních či sensibilizujících látek), jako je např. vaselina, glycerin a parafin v optimálním poměru, které mají velmi dobrou snášenlivost a komfortní aplikaci.
Hlavními protizánětlivými zevními léky jsou lokální kortikoidy a dále lokální imunomodulátory, k doplnění se nadále používají vhodné zinkové pasty s diferentními přísadami, zejména u dětí. Protizánětlivá externa se u mírné AD používají v reaktivním režimu, u středně těžké v proaktivním režimu; využívají se strategie kombinované, sekvenční léčby dle fáze choroby. Zásadní je, aby se lékař naučil s těmito léky zacházet a byl schopen to naučit svého pacienta.
Co se začíná měnit, je přístup k systémové terapii, i když není jednoduchá ani běžná
Celková léčba je indikována u středně těžké až těžké atopické dermatitidy v případě, kdy správně prováděná lokální terapie nevede k dostatečnému efektu nebo tato terapie není tolerovaná. Celková léčba je vždy zásahem do života pacienta, proto je napřed třeba učinit terapeutický pokus s intenzivní, optimalizovanou lokální léčbou, případně i stacionární, lázeňskou léčbou či za hospitalizace. Je třeba individuálně posoudit poměr rizik uvažované léčby ku prospěchu pro daného pacienta a vše s ním detailněji prodiskutovat.
Pro urgentní léčbu lze krátce použít celkové kortikoidy (na 1–2 týdny), což je v kompetenci lékaře bez limitace na odbornost. Konvenční imunosupresiva nejsou vázána na centra ani na odbornost, léčbu však musí vést lékař zkušený v léčbě těžkého atopického ekzému. Preskripce moderních léků je vázána na centra biologické léčby (seznam na webu ČDS ČLS JEP – www.derma.cz). Jediným registrovaným konvenčním imunosupresivem pro léčbu atopického ekzému je cyklosporin A. Pro své nežádoucí kumulativní účinky (nefrotoxicita) ho nelze podávat dlouhodoběji, má četné lékové interakce a vyžaduje relativně častý klinický a laboratorní monitoring. Používá se v 3–6měsíčních cyklech, výjimečně kontinuálně, ne však déle jak 1–2 roky. Pro populaci do 16 let věku není registrováno žádné konvenční imunosupresivum.
Druhou skupinu tvoří moderní léky, které jsou selektivnější, s lepší účinností a bezpečností (tabulka 2). V současnosti jsou v ČR (září 2024) registrovány a při splnění úhradových kritérií hrazeny léky abrocitinib, baricitinib, dupilumab, lebrikizumab a upadacitinib. Dupilumab je monoklonální protilátka proti IL-4 a IL-13, lebrikizumab je monoklonální protilátka proti IL-13, který je považován za klíčový cytokin zánětu 2. typu. Patří mezi biologika, léky působící selektivně proti určitému cytokinu. Abrocitinib, baricitinib a upadacitinib inhibují Janusovy kinázy (JAK) a zasahují širší spektrum cytokinů.
Evropské doporučené postupy EDF (European Dermatology Forum) kladou do jedné linie léčby biologika a malé molekuly společně s konvenčními celkovými léky. V České republice jsou ale z hlediska úhrady ze zdravotního pojištění biologika a inhibitory JAK v léčbě atopického ekzému dospělých až ve 2. linii léčby. Tedy „po selhání (nedostatečné účinnosti) alespoň jednoho ze způsobů konvenční systémové imunosupresivní terapie (s výjimkou kortikosteroidů) nebo u pacientů, kteří systémovou terapií nemohou být léčeni z důvodu intolerance nebo kontraindikace“. Úhrada je zatím pouze pro nejvyšší kategorii závažnosti – těžký ekzém. Ve většině evropských zemí je úhrada pro dospělé již od kategorie středně těžký až těžký ekzém, což odpovídá indikaci těchto léčiv podle souhrnu údajů o přípravku (SmPC).
U dětí a dospívajících do 18 let je doporučenými postupy a konsenzy z bezpečnostních důvodů doporučováno indikovat tuto léčbu až pro těžký atopický ekzém. S přibývajícími dlouhodobými daty se dá očekávat rozšíření i na středně těžký a těžký atopický ekzém a též snižování věkové hranice (data z klinických studií obvykle od 6 měsíců). Pro dětskou populaci jsou v ČR zatím registrovány pouze tři: dva perorální léky abrocitinib a upadacitinib – až od 12 let, pro mladší děti od 6 let je k dispozici dupilumab, jako každé biologikum pouze v injekční formě.
Volba mezi biologikem a inhibitorem JAK
Biologika a inhibitory JAK jsou z hlediska pozice volby léku na stejném místě. Volba závisí na posouzení pacientových zdravotních specifik (komorbidity, onkologická a infekční anamnéza, věk, tromboembolická rizika, kardiovaskulární choroby, souběžná trva- lá medikace, gravidita, laktace), ale i pacientových preferencí (obava z injekcí, pruritus, nežádoucí účinky) a limitací (osobní, pracovní rodinné), obecně podle účinnostně bezpečnostního profilu zvažovaného léčiva pro daného pacienta. Vodítkem mohou být Doporučené postupy dermatologických společností S3 úrovně či doporučení podložená EBM (evidence-based medicine). Situace se s přibývajícími daty z klinického výzkumu a farmakovigilance a s příchodem nových skupin léčiv dynamicky mění, průběžné aktualizace Doporučených postupů Evropského dermatologického fóra (EDF) lze nalézt na: https://guidelines.edf.one//guidelines/atopic-eczema.
Závěr
Atopický ekzém je téma, jemuž se věnovaly generace dermatologů a budou věnovat i další. Pokrok v imunomolekulárních a genetických metodách umožňuje odhalovat fascinující, ale velmi komplikované a vzájemně provázané děje, jež jsou v pozadí této choroby. Moderní léky pro celkovou a brzy i lokální léčbu atopického ekzému představují převratnou změnu pro pacienty i pro jejich lékaře. Otevírá se i potenciální možnost zabránit včasným zahájením dostatečně účinné léčby (optimálně již v dětském věku) progresi atopického pochodu a dalších komorbit. I přes obrovský pokrok a podstatně lepší možnosti léčby zůstává faktem, že atopický ekzém je choroba chronická, jejíž průběh je nepředvídatelný. Proto je pro dlouhodobý úspěch pro pacienta důležité chorobu nejen správně léčit, ale i ji zvládat.
MUDr. Nina Benáková, Ph.D. / Dermato-alergologie ImmunoFlow a Dermatovenerologická klinika 1. LF UK Praha
•
