Stillova choroba je vzácné systémové onemocnění dětí a dospělých charakterizované horečkou, bolestí kloubů, vyrážkou a systémovým zánětem. I když přesná etiologie zůstává nejasná, je spojována s genetickými a imunitními faktory. Může mít různou klinickou prezentaci a je často diagnostikována per exclusionem. Včasná diagnóza a účinná léčba jsou klíčové pro prevenci závažných komplikací. Léčba zahrnuje kombinaci gluokortikoidů a chorobu modifikující terapie.
Stillova choroba dospělých (adult onset still disease – AOSD) je klinická jednotka, jež je řazena na pomezí autoimunitních a autoinflamatorních onemocnění. Spolu se systémovou juvenilní idiopatickou artritidou (sJIA) tvoří společnou nozologickou jednotku – Stillovu chorobu. Dříve byly tyto jednotky oddělovány – kritériem byl věk pacienta v období počátků potíží (16 let). Systémová juvenilní idiopatická artritida (sJIA) byla popsána sirem Georgem Stillem na konci 19. století v roce 1897, zatímco Stillova nemoc dospělých (AOSD) byla popsána až v roce 1971 Erikem Georgem Bywatersem.
Etiologie této nemoci zůstává nejasná, nicméně genetické faktory a poruchy regulace imunitního systému hrají zásadní roli ve vzniku onemocnění, souvisí zejména s vrozenou imunitou a s nadměrnou produkcí prozánětlivých cytokinů interleukinů IL-1, IL-6 a IL-18.
Výskyt AOSD a sJIA
Onemocnění postihuje především mladé dospělé ve věku kolem 20–30 let, ale první příznaky mohou být přítomny v mladším věku. Dalším obdobím zvýšeného výskytu je věk mezi 35. a 45. rokem. Incidence AOSD se pohybuje kolem 1 případu na 100 000 obyvatel za rok, přičemž rozdělení mezi pohlavími je vyrovnané. Výskyt sJIA je nejvyšší do 6 let věku.
Stillova choroba se může projevovat různými klinickými příznaky, od chronické artralgie a artritidy po systémový zánět, což zahrnuje horečku, vyrážku, myalgie a laryngitidu. Onemocnění může mít lehký průběh, nebo se rozvinout do závažných forem se život ohrožujícími komplikacemi.
Diagnostika
Diagnostika je založena na přístupu per exclusionem, tedy vyloučení jiných možných příčin. Příznaky mohou napodobovat jiné autoimunitní či autoinflamatorní choroby, infekce, postinfekční či polékové stavy nebo hematologická a onkologická onemocnění či jiné vzácné jednotky, např. VEXAS syndrom.
Základem diagnostiky je proto pečlivá diferenciální diagnostika včetně imunologických, sérologických a mikrobiologických vyšetření, onkologický screening a další vyšetření podle individuálního klinického nálezu a potíží pacienta.
Mezi diagnostické nástroje patří krevní testy, které ukazují na zvýšené zánětlivé parametry – C reaktivní protein (CRP), sedimentace erytrocytů (FW/ESR), leukocytóza s neutrofilií a případně zvýšené jaterní enzymy, především transaminázy. Diagnosticky významný pro toto onemocnění je nález elevace sérového feritinu. V současnosti neexistuje specifický marker typický pro toto onemocnění, nově studovanými biomarkery jsou sérové hladiny interleukinu IL-18 a proteinu S100. Naopak revmatoidní faktor a antinukleární protilátky bývají negativní.
Nezbytnou součástí diagnostického procesu je zobrazovací vyšetření kloubů (rentgenologické nebo ultrazvukové), kde se mohou i nemusí objevit známky artritidy. Vyžadování přítomnosti artritidy jako kritéria pro diagnózu může vést k prodlevě vytvoření diagnózy. Další modalitou jsou celotělová kombinovaná vyšetření (PET/CT), ta se využívají v nejasných případech.
Přestože klasifikační kritéria nebyla vytvořena primárně pro diagnostiku Stillovy choroby, mohou pomoci při identifikaci tohoto onemocnění. Nejznámější jsou klasifikační kritéria Yamaguchiho (z roku 1992) a Fautrela (z roku 2002), která kombinují klinické a laboratorní nálezy. Mezi hlavní body patří horečka, vyrážka, bolest v krku a vysoké hodnoty zánětlivých markerů. V případně klasifikačních kritérií podle Yamaguchiho je pro potvrzení potřeba 5 kritérií, z toho alespoň 2 velká. Klasifikační kritéria podle Fautrela vyžadují přítomnost 4 velkých, nebo 3 velkých a 2 malých kritérií (tabulka 1).
|
Tabulka 1 Klasifikační kritéria Stillovy nemoci |
(zdroj: archiv autorů) | ||
| Podle Yamaguchiho (1992) | Podle Fautrela (2002) | ||
| velká kritéria | malá kritéria | velká kritéria | malá kritéria |
| horečka ≥ 39 °C, přes 1 týden | bolesti v krku | horečka ≥ 39 °C | makulopapulózní exantém |
| lososovitá vyrážka | lymfadenopatie | artralgie | leukocytóza ≥ 10 000/mm3 |
| artralgie ≥ 2 týdny | prchavý erytém | ||
| leukocyty ≥ 10 000/mm3 (nad 80 % granulocytů) |
abnormální jaterní testy | faryngitida | |
| negativní RF a ANA | polymorfonukleáry ≥ 80 % | ||
| glykosylovaný feritin ≤ 20 % | |||
Podle doporučení EULAR z roku 2024 byly pro efektivnější diagnostiku a identifikaci pacientů se Stillovou chorobou navrženy 4 operativní definice zahrnující nejčastější klinické projevy (tabulka 2).
|
Tabulka 2 Operativní definice (2024) (zdroj: archiv autorů) |
| 1. Horečka je typická vzestupem teploty ≥ 39 °C (102,2 °F) po dobu nejméně 7 dní. |
| 2. Vyrážka je přechodná a často se shoduje s vzestupem horečky, přednostně postihuje trup. Typicky je erytematózní lososově růžová, ale diagnóze může odpovídat i např. kopřivka. |
| 3. Muskuloskeletální postižení se obvykle projevuje artralgií/myalgií. Aktivní artritida je podpůrná, ale pro diagnózu není nezbytná a může se objevit později. |
|
4. Vysokou míru zánětu obvykle identifikujeme podle neutrofilní leukocytózy, zvýšené sedimentace erytrocytů, sérového CRP a feritinu.
|
Klinický nález
Stillova choroba se vyznačuje širokou škálou příznaků, které mohou značně variovat v závislosti na pacientovi. Klinicky lze vydělit dva základní fenotypy choroby: systémový typ s dominující horečkou, celkovými příznaky, vyrážkou a artralgiemi a typ artritický, více připomínající revmatoidní artritidu se záněty zápěstí, kolen, kotníků a drobných kloubů rukou. Onemocnění může mít různé formy – od monocyklické se samovolným odezněním příznaků, přes rekurentní průběh s občasnými záchvaty, až po těžké a život ohrožující formy s rozsáhlými systémovými projevy. U většiny pacientů dochází k opakovaným záchvatům s různou frekvencí a intenzitou symptomů. Chronická forma onemocnění, kdy symptomy přetrvávají a recidivují, je velmi častá.
Klinický obraz je obvykle charakterizován těmito hlavními příznaky:
- Horečka. Může dosahovat hodnot nad 39 °C nebo 102 °Fahrenheita a bývá často kolísavá. Často se zvyšuje 2× denně, tzv. pike-fever event vzorec. Tento příznak trvá obvykle minimálně 7 dní a je přítomen u většiny pacientů.
- Artritida a artralgie. Nejčastěji jsou postižena kolena a zápěstí, dále kotníky, ramena, lokty a ruce. Artralgie může být přítomna již od počátku onemocnění, ale artritida se v některých případech může objevit až po několika týdnech. Důležitým znakem je dlouhodobá přítomnost artralgie trvající minimálně 2 týdny. Chronická přítomnost zánětu může vést až k nevratným strukturálním až destruktivním změnám s možností vzniku ankylóz a zúžení kloubních štěrbin.
- Kožní vyrážka. Typickým znakem je vyrážka lososovité barvy, která bývá prchavá a často se objevuje na trupu, horních a dolních končetinách. Vyrážka je růžová až červená, obvykle nesvědí a vymizí během několika hodin nebo dnů, její přítomnost je často vázána na t zvýšenou tělesnou teplotu.
- Častý příznak doprovázející horečku. Bolest může být natolik závažná, že naruší každodenní aktivity.
- Laryngitida/faryngitida. Bolest v krku, která může být provázena obtížemi při polykání.
- Nejčastější jsou krční a axilární uzliny, ty bývají nateklé a citlivé.
- Splenomegalie a hepatomegalie. Tento příznak může být spojen s přítomností zánětu v těchto orgánech a je indikátorem vyšší systémové aktivity onemocnění.
- Serózní záněty. Komplikací mohou být záněty serózních membrán, což zahrnuje perikarditidu, myokarditidu a pleuritidu. Tyto stavy mohou vést k rozvoji plicního edému a jsou spojeny s vážným zhoršením stavu pacienta.
- Plicní onemocnění. Komplikace mohou zahrnovat vznik plicní hypertenze nebo ARDS.
- Syndrom aktivovaných makrofágů (MAS). Relativně vzácná, ale život ohrožující situace, při níž dochází k nadměrné reakci imunitního systému, vedoucí k cytokinové bouři. To má za následek poškození jater, sleziny, ledvin a CNS. Symptomy MAS zahrnují horečku, splenomegalii, výrazně zvýšený sérový feritin, triacylglyceridy, pancytopenii, abnormální jaterní testy, koagulopatii až s rozvojem diseminované intravaskulární koagulace (DIC). Častou příčinou vzniku této komplikace bývají infekce, může vznikat na počátku onemocnění, v průběhu léčby, i když je nemoc v remisi.
Léčebné přístupy
Léčba Stillovy choroby je zaměřena na zmírnění zánětu, prevenci závažných komplikací, ochranu vnitřních orgánů, udržení kloubní funkce a zlepšení kvality života zároveň s omezením nežádoucích účinků terapie. Remise je definována jako období klinicky neaktivního onemocnění po dobu alespoň 6 měsíců. To je dáno jak laboratorní, tak klinickou neaktivitou onemocnění. Konečným cílem u každého pacienta by měla být bezléková remise.
Lékem první volby bývaly glukokortikoidy (GC) – mají stále své místo u akutních případů, při podávání intravenózních pulzů methylprednisolonu v dávce 15–30 mg/kg denně (až 1 000 mg denně) po dobu 3–5 dní. V léčbě postižení centrálního nervového systému bývá doporučován dexamethason. Perorální podávání prednisonu bývá zahajováno dávkou 1 mg/kg denně s maximální zahajovací dávkou 60 mg denně a postupným snižováním dávky. Léčba MAS by měla spočívat ve vysokých dávkách GC, inhibitorech IL-1, cyklosporinu a inhibitorech interferonu γ.
Podle doporučení EULAR z roku 2024 by zejména u systémového fenotypu choroby mělo být upřednostněno použití biologických chorobu modifikujících léků (bDMARDs), aby se zabránilo dlouhodobému systémovému užívání GC. Jejich zavedení změnilo průběh onemocnění tak, že dnes se lze podání GC vyhnout. Nejčastěji se používají inhibitory prozánětlivých cytokinů (interleukinů), jako inhibitor IL-1 (anakinra, kanakinumab) nebo IL-6 (tocilizumab, sarilumab). Včasné nasazení biologické terapie může výrazně zlepšit průběh onemocnění a snižovat riziko komplikací. Zároveň v případě léčby krátkodobě působícími inhibitory IL-1 je diagnostický proces narušen méně než při zahájení GC.
Další možností jsou inhibitory Janusových kináz (JAKi) (tofacitinib, baricitinib aj.) cíleně ovlivňující intracelulární signální dráhy a inhibitory IL-18. Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru α (TNFα) (infliximab, etanercept, adalimumab) mohou být přínosem u vybraných pacientů s kloubním postižením bez systémových projevů.
Konvenční syntetické DMARDs (csDMARDs) včetně methotrexátu (MTX) či cyklosporinu A mohou být rovněž účinnou a glukokortikoidy šetřící léčbou v případě klinicky méně závažných forem nemoci či při nedostupnosti biologických léků.
Závěr
Stillova choroba je vážné a komplexní onemocnění, které vyžaduje rychlou diagnostiku a účinnou léčbu. Ačkoliv její etiologie není plně objasněna, genetické faktory a imunitní dysregulace hrají ve vzniku této nemoci klíčovou roli. Včasné nasazení léčby je nezbytné pro prevenci závažných komplikací, jako je syndrom aktivovaných makrofágů nebo orgánové poškození. Optimální léčba by měla být individuální, s ohledem na závažnost onemocnění a přítomnost systémových či artikulárních projevů. Nyní se do popředí dostává cílená biologická terapie. Včasná diagnostika a pravidelný monitoring léčby pacientů jsou klíčovými faktory pro dosažení co nejlepšího výsledku a zlepšení kvality života.
MUDr. Pavlína Kostelníková, prof. MUDr. Pavel Horák, CSc. / III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická, FN Olomouc
Podpořeno MZ ČR RVO FNOL-0098892 a IGA_LF_2024_004.
•
