Karcinom pankreatu je jedním z nejzhoubnějších nádorových onemocnění, jehož incidence i mortalita stále narůstají. Ročně je v České republice zjištěno více než 2 tisíce nádorů slinivky břišní, incidence vrcholí ve věku 65–69 let u mužů a 75–79 let u žen.
Léčebné možnosti tohoto typu onemocnění jsou stále limitované, přesto díky novým léčebným kombinacím došlo k jistému zlepšení perspektivy pacientů.
Duktální adenokarcinom slivky břišní (PDAC) je nejčastějším typem pankreatické malignity, představuje více než 90 % všech případů. Má vysoký metastatický potenciál, který v kombinaci s absencí časných symptomů a rezistencí vůči většině cytotoxických i cílených léčiv vede k pozdní diagnostice. Ve většině případů je diagnostikován jako lokálně pokročilé neresekovatelné (20–30 %) nebo metastatické (50–55 %) onemocnění. Navzdory pokrokům v systémové léčbě má nemoc velmi špatnou prognózu – 5leté přežití je asi 8–11 %. Také u nemocných s lokalizovaným karcinomem pankreatu (10–20 %), kteří absolvovali radikální resekci a následnou adjuvantní, chemoterapii dojde obvykle k relapsu do 2–3 let od operace.
V etiologii se uplatňuje nárůst obezity, špatné stravovací návyky (vysoký příjem červeného masa či alkoholu, malý podíl ovoce a zeleniny ve stravě), zvýšení incidence diabetu 2. typu, kouření a celkově stárnutí populace. Dalším rizikovým faktorem je přítomnost chronické pankreatitidy.
Naprostá většina (> 80 %) PDAC vzniká v důsledku sporadicky se vyskytující somatické mutace. Jen malá část je důsledkem dědičných mutací. Familiární karcinom pankreatu je definován jako výskyt PDAC u minimálně 2 příbuzných 1. stupně, tvoří asi 4–10 % všech případů. Nejčastější genetickou mutací zodpovědnou za rozvoj PDAC je mutace BRCA2.
Ke zlepšení záchytu nemoci může mimo jiné přispět identifikace a screening osob s potenciálně zvýšeným rizikem vzniku této nemoci, který je v současné době prováděn v rámci klinických studií (např. studie SCREPAN). V rámci screeningu je doporučeno provádět endoskopickou ultrasonografii a magnetickou rezonanci.
Symptomatologie a diagnostika PDAC
Převážná většina (70–80 %) duktálních adenokarcinomů se nachází v hlavě pankreatu, proto může být nemoc delší dobu klinicky asymptomatická. Projeví se nejčastěji vznikem obstrukčního ikteru, případně algickým syndromem v oblasti epigastria nebo beder, zažívacími potížemi nebo změnou charakteru stolice. Vzdálené metastázy nacházíme v oblasti regionálních lymfatických uzlin, jater, plic nebo peritonea. Nádory pankreatu také invazivně prorůstají do okolí, infiltrují okolní cévy a nervy a také stěnu duodena, kde hrozí vznik pasážových potíží při jeho obstrukci.
Diagnózu stanovíme pomocí celotělového CT, v laboratoři hodnotíme hladinu nádorového markeru CA19-9. K histologické verifikaci lokalizovaného tumoru slouží endosonografie s tenkojehlovou biopsií (FNAB) k cytologickému vyšetření, u diseminovaného onemocnění perkutánní biopsie metastatických ložisek, nejčastěji jaterních pod CT nebo ultrazvukovou kontrolou.
Obstrukční ikterus je řešitelný metodou ERCP se zavedením duodenobiliárního drénu nebo metalického stentu.
V neposlední řadě je u nemocných vhodných k léčbě doporučeno provést molekulární vyšetření – next generation sequencing (NGS). Detekujeme přítomnost defektů genů zodpovědných za opravu poškozené DNA (DNA damage response – DDR), např. mutace genů BRCA1, BRCA2 nebo PALB2. U velmi malého počtu nádorů (asi 1–2 %) lze nalézt také defekty v opravném systému chybného párování bází (mismatch repair systém – MMR) vedoucí k mikrosatelitní nestabilitě (MSI-H). Lze rovněž odhalit jiné případné genetické změny, které mohou sloužit jako léčebné cíle, např. mutace BRAF, ALK, ROS1, FGFR1/4, RET, ERBB2, NRG1 apod. Výskyt těchto mutací odpovídá maximálně 1 % a obvykle je lze detekovat u pacientů bez mutace onkogenu KRAS, která je přítomna až v 90 % případů.
Léčba lokalizovaného PDAC
Jedinou potenciálně kurativní metodou léčby lokalizovaného PDAC je radikální resekce, která je možná jen u 10–15 % pacientů. Operabilita se posuzuje zejména podle vztahu primárního nádoru k cévním strukturám, dále podle celkového stavu a věku pacienta, její indikace by měla být stanovena na základě vyjádření multidisciplinárního týmu. U dalších cca 10 % pacientů je onemocnění hraničně resekabilní, primární operační výkon není doporučován vzhledem k velké pravděpodobnosti neradikální resekce, větší technické náročnosti operace a vyššímu riziku pooperačních komplikací z důvodů nutnosti cévních resekcí. V tomto případě by operačnímu výkonu měla předcházet aplikace systémové léčby.
Základním typem operačního výkonu u PDAC je hemipankreatoduodenektomie podle Whipplea (HPDE), u tumorů těla a kaudy pak radikální antegrádní modulární pankreatosplenektomie (RAMPS), případně distální pankreatektomie. U pokročilých nádorů lze zvážit totální resekci pankreatu s lymfadenektomií, která je však pooperačně komplikována rozvojem endokrinní i exokrinní insuficience pankreatu s rozvojem diabetu.
Neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie
Cílem neoadjuvantní léčby u hraničně resekabilních nádorů je prodloužení mediánu celkového přežití (mOS), dosažení downstagingu a zvýšení pravděpodobnosti R0 resekce, léčba mikrometastáz, lepší tolerance léčby před operací, snadnější průnik chemoterapie do tkání a identifikace pacientů s rychlou progresí onemocnění, kteří k resekčnímu výkonu nejsou vhodní.
Metaanalýza 6 prospektivních randomizovaných klinických studií zahrnujících 850 pacientů s resekabilním nebo hraničně resekabilním PDAC potvrdila prodloužení mediánu celkového přežití (mOS) při podání neoadjuvantní chemoterapie (CHT) nebo chemoradioterapie (CHRT) oproti primární operaci.
Klinická studie fáze III PREOPANC-1 porovnávající předoperační CHRT s gemcitabinem oproti primární operaci a následné adjuvantní CHT gemcitabinem prokázala prodloužení mOS v rameni s neadjuvantní léčbou (16 vs. 14,3 měsíce, p = 0,096). U 71% pacientů v rameni s neoadjuvancí bylo dosaženo R0 resekce oproti 40 % pacientů v rameni s primární operací (p < 0,001).
Následující klinická studie fáze III PREOPANC-2 porovnávající u stejné skupiny pacientů neadjuvantní CHT 8× FOLFIRINOX (5-fluorouracil, oxaliplatina, irinotekan, leukovorin) s následnou resekcí oproti neadjuvantní CHRT s gemcitabinem, resekce a adjuvantní CHT gemcitabinem prozatím rozdíly v mOS neprokázala.
V současné době je tedy preferovaným režimem CHT v neoadjuvantní indikaci u pacientů v dobrém celkovém stavu FOLFIRINOX, na základě dat o účinnosti této kombinace v léčbě metastatického karcinomu, ale i v adjuvanci a u lokálně pokročilých nádorů.
Efektivitu tohoto režimu s následnou CHTRT (neoadjuvantní RT či chemoradioterapie) potvrdila studie ALLIANCE A021101, také výsledky dalších studií s obdobným designem opakovaně potvrdily efektivitu neoadjuvantní terapie u této skupiny nemocných. Předoperační aplikace v délce 3 měsíců je následována přešetřením, při vyloučení progrese operačním výkonem a následně 3měsíční pooperační terapií ve stejném režimu. Alternativou je kombinace gemcitabin + nab-paklitaxel.
Navzdory provedené R0 resekci dochází k relapsu onemocnění u více než 80 % nemocných, nejčastěji v prvních 2 letech od operačního výkonu. Celkové pětileté přežití nemocných po radikální operaci odpovídá asi 15–30 %. Medián doby do relapsu onemocnění (DFS) činí bez systémové léčby cca 6–7 měsíců, při aplikaci adjuvantní chemoterapie se prodlužuje na 13–21 měsíců.
Podání adjuvantní systémové léčby je jednoznačně indikováno u všech nemocných po resekci, přesto necelá polovina těchto pacientů léčbu není schopna absolvovat kvůli celkovému stavu po velkém operačním výkonu, nebo jsou nutné redukce dávek.
Adjuvantní chemoterapie by měla být zahájena do 3 měsíců od operace a podává se 6 měsíců.
V současné době je v adjuvantní indikaci používán kombinovaný režim FOLFIRINOX podle výsledků klinické studie PRODIGE 24, ve které bylo při použití trojkombinace cytostatik dosaženo prodloužení mediánu DFS na 21,6 měsíce a mediánu přežití OS na 54,4 měsíce. Kombinace gemcitabin + nab-paklitaxel, který je efektivním a běžně používaným režimem v paliativní léčbě, se v této indikaci nepoužívá pro neúčinnost.
Při zvažování indikace adjuvantní léčby u této skupiny pacientů je nutno vzít v úvahu významnou toxicitu (G3–G4) kombinovaného režimu, která dosahuje až 75 %. Proto lze u nemocných v horší kondici použít režim gemcitabin v monoterapii, nebo v kombinaci s kapecitabinem.
Adjuvantní chemoradioterapie neprokázala evidentní benefit, proto se v Evropě běžně nepoužívá.
Léčba 1. linie
V paliativní léčbě 1. linie pro lokálně pokročilé nebo metastatické nádory pankreatu používáme u nemocných režim FOLFIRINOX, a to u selektované skupiny pacientů, kteří jsou schopni tuto potenciálně toxickou terapii tolerovat.
Další terapeutickou možností je léčba kombinací gemcitabin + nab-paklitaxel. Tato léčba ve studii MPACT (z roku 2013) prokázala v přímém porovnání s gemcitabinem signifikantní zlepšení mediánu do progrese onemocnění (mPFS; 5,5 měsíce vs. 3,7 měsíce, HR 0,69, p < 0,001) a mOS (8,5 měsíce vs. 6,7 měsíce, HR 0,72, p < 0,001). Kombinace rovněž dosáhla vyšší míry odpovědi na léčbu: 23 vs. 7 %, p < 0,001. Léčba v rameni s kombinací byla spojena s vyšším výskytem hematologické toxicity, únavy a neuropatie.
Použití výše uvedených režimů závisí na celé řadě faktorů, za mírně účinnější a současně toxičtější se na základě některých srovnávacích studií jeví triplet FOLFIRINOX.
U pacientů v horší kondici je možná léčba gemcitabinem v monoterapii s prodloužením mediánu přežití na cca 6 měsíců.
Výsledky randomizované studie fáze III PRODIGE hodnotící podání režimu FOLFIRINOX oproti gemcitabinu u pacientů s metastatickým nádorem pankreatu v dobrém výkonnostním stavu prokázaly zlepšení mediánu doby do progrese (PFS): 6,4 vs. 3,3 měsíce (p < 0,001) i zlepšení celkového přežití (OS): 11,1 vs. 6,8 měsíce (p < 0,001) ve prospěch kombinované léčby.
Observační studie zahrnující 101 nemocných s lokálně pokročilým neresekabilním onemocněním, kteří byli léčeni režimem FOLFIRINOX jako indukční terapií, prokázala zmenšení velikosti tumoru o více než třetinu u 29 % nemocných a polovina z těchto pacientů pak podstoupila resekci, z toho u 55 % bylo dosaženo R0 resekce. Ve srovnání s gemcitabinem má tento režim vyšší riziko toxicity stupně 3–4. Navzdory vyššímu podílu nežádoucích účinků měli pacienti v rameni FOLFIRINOX lepší kvalitu života než nemocní léčení gemcitabinem: ke zhoršení po 6 měsících došlo u 31 vs. 66 % pacientů pro gemcitabin (p < 0,01).
Další randomizovaná klinická studie fáze III NAPOLI-3 zkoumala účinnost a bezpečnost režimu nanolipozomální irinotekan + oxalipatina + 5-FU/LV (NALIRIFOX) ve srovnání s kombinací nab-paklitaxel + gemcitabin (Gem + NabP) v 1. linii u 770 pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu. Medián OS byl 11,1 měsíce v rameni NALIFIROX ve srovnání s 9,2 měsíce v rameni Gem + NabP (HR 0,84; 95% CI 0,71–0,99; p = 0,04). Došlo též k výraznému zlepšení doby do progrese onemocnění (PFS 7,4 vs. 5,6 měsíce; HR 0,70; 95% CI 0,59–0,84; p = 0,0001). Tato terapeutická kombinace má však srovnatelný medián OS jako standardní režim FOLFIRINOX, je však finančně výrazně nákladnější. V České republice není aktuálně hrazena.
V případě lokálně pokročilého onemocnění, pokud nedošlo během systémové léčby k diseminaci onemocnění a nádor je nadále inoperabilní, lze zvážit možnost hypofrakcionované stereotaktické radioterapie (STX RT), případně konkomitantní CHRT ke zlepšení lokální kontroly. Recentní metaanalýza porovnávající 9 studií se STX RT a 11 studií s CHRT potvrdila signifikantní navýšení četnosti 2letého přežití (28,6 vs. 13,7 %) a výrazné snížení četnosti akutní toxicity grade 3–4 (5,6 vs. 37,7 %) ve prospěch STX RT oproti CHRT.
Za připomínku stojí nutnost vyšetření mutace genu DPYD, který kóduje enzym DPD. Ten je totiž klíčovým enzymem degradační dráhy 5-FU. Některé DPYD varianty podstatným způsobem snižují nebo deaktivují degradační účinnost DPD, což vede k podstatnému navýšení toxicity 5-FU. V případě průkazu mutace v DPYD je nezbytná redukce dávek 5-FU.
Před zahájením léčby irinotekanem je vhodné provést vyšetření genu kódujícího UDP glukuronosyltransferázu 1, polypeptid A1 (UGT1A1) ze séra pacienta.
Studie PETACC-3 potvrdila vztah mezi aktivitou UGT1A1 a toxicitou irinotekanu: heterozygoti a především homozygoti mají podstatně vyšší riziko rozvoje febrilní neutropenie a těžkých průjmů
Léčba 2. linie
Přibližně 40–50 % pacientů s metastatickým PDAC je schopno léčby 2. linie. Platí, že po léčbě na bázi 5-fluorouracilu (5-FU) používáme terapii na bázi gemcitabinu a naopak. To znamená, že u nemocných s předchozí léčbou režimem FOLFIRINOX lze ve 2. linii zvažovat režim nab-paklitaxel + gemcitabin, případně pouze gemcitabin v monoterapii. U pacientů předléčených režimem nab-paklitaxel + gemcitabin prokázala nejlepší účinnost kombinace nanolipozomálního irinotekanu.
Efektivita kombinované léčby nanolipozomálního irinotekanu a 5-fluorouracilu s leukovorinem byla ověřena v randomizované studii fáze III NAPOLI-1 u pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu, kteří dříve dostávali terapii na bázi gemcitabinu. Celkem 417 pacientů bylo randomizováno do jednoho ze 3 ramen: do ramene s přípravkem nal-IRI + 5-FU/LV (n = 117), do ramene s monoterapií přípravkem nal-IRI (n = 151) a do ramene s 5-FU/LV (n = 149).Medián doby do progrese (PFS; 3,1 vs. 1,5 měsíce; HR, 0,56; 95% CI 0,41–0,75; p < 0,001) byl významně vyšší u pacientů, kteří dostávali nanolipozomální irinotekan s 5-FU/leukovorinem, ve srovnání s pacienty, kteří irinotekan neměli. Aktualizované analýzy ukázaly, že medián celkového přežití (OS 6,2 vs. 4,2 měsíce; HR, 0,75; p = 0,042) byl významně vyšší u pacientů léčených kombinací nanolipozomální irinotekan + 5-FU/LV ve srovnání s pacienty, kteří dostávali 5-FU/LV bez irinotekanu.
Léčebnou alternativou ve 2. linii je kombinace 5-FU + oxaliplatin, která ve studii CONKO-003 prokázala efekt v atypickém aplikačním schématu v rámci režimu OFF (mOS 5,9 vs. 3,3 měsíce, mPFS 2,9 vs. 2,0 měsíce), zatímco klasická kombinace mFOLFOX6 v této indikaci selhala.
Cílená léčba pacientů s PDAC
Pacienti s germinální mutací v nádorově supresorovém genu BRCA1 nebo BRCA2 (5–7 %) tvoří podskupinu nemocných, u nichž je uváděna výrazně vyšší senzitivita na CHT na bázi platinových derivátů a efektivita specifické skupiny cílených léčiv zvaných PARP inhibitory. Bylo prokázáno, že mOS je u těchto nemocných při léčbě platinou mnohem vyšší než při léčbě jinými cytostatiky (např. kombinace gemcitabin + nab-paklitaxel) – 2,37 vs. 0,8 roku. Tyto pacienty je vhodné léčit v rámci 1. linie metastatického onemocnění kombinací FOLFIRINOX, a pokud nedojde k progresi, pak přejít na udržovací terapii olaparibem.
Ve studii POLO bylo u této terapeutické sekvence dosaženo zdvojnásobení času do progrese onemocnění (z 3,8 na 7,4 měsíce) a nesignifikantního prodloužení mOS (z 18,1 na 18,9 měsíce).
Jen malá část nemocných (cca 1 %) má prokazatelný defekt opravného systému párovaní bází MMR (mismatch repair system). Jedná se o pacienty s mikrosatelitovou instabilitou (MSI-H). V tomto případě je možná léčba imunoterapií checkpoint inhibitory
(pembrolizumabem nebo nivolumabem), i když odpověď na léčbu je výrazně nižší (cca 18 %) než u ostatních MSI-H solidních nádorů (cca 28–40 %). Přesto může být dosažená léčebná odpověď dlouhodobá.
Další skupinou jsou pacienti s NTRK fúzí (tj. fúzí genů pro neurotrofinové receptorové tyrosinkinázy 1, 2 a 3) – podíl činí cca 1 % nemocných. Můžeme pak zvážit léčbu některým z NTRK inhibitorů (larotrektinibem nebo entrektinibem), které prokázaly efektivitu v rámci basket studie zahrnující různé typy nádorového onemocnění s NTRK fúzí.
Závěr
Karcinom pankreatu je velmi agresivní onemocnění se závažnou prognózou. Možnosti terapie jsou navzdory rozšiřujícímu se spektru léčiv a jejich kombinací stále omezené. Efektivnější léčebná schémata s sebou přinášejí významnější riziko toxicity a možného zhoršení kvality života nemocných. Nezbytnou součástí péče o tyto nemocné je multidisciplinární přístup. Doposud však nepřišel žádný výrazný posun v léčbě a pro pacienty s PDAC je nemoc v drtivé většině případů fatální.
Doufejme, že blízká budoucnost přinese další nadějné terapeutické přístupy a nové cílené léky.
MUDr. Andrea Jurečková / Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno
Literatura u autorky.
•
