Pegylované růstové faktory granulopoezy, které zahrnují lipegfilgrastim a pegfilgrastim, jsou nedílnou součástí péče o onkologické pacienty léčené chemoterapií. Mají zásadní význam pro snížení rizika febrilní neutropenie a těžké neutropenie po chemoterapii, současně přispívají k udržení dávkové intenzity chemoterapie. Celkově tedy umožňují zvýšit bezpečnost a účinnost onkologické léčby. Pegfilgrastim je aktuálně dostupný v biosimilárních ekvivalentech. Lipegiflgrastim zůstává od roku 2014 dostupný v originální molekule. Data observačních studií i z reálné praxe dokládají účinnost a bezpečnost obou molekul.
Pegylované růstové faktory granulopezy (pegylated granulocyte colony stimulating factor – PGCSF), pegfilgrastim (PGF) a lipegfilgrastim (LPFG) jsou odbornými společnostmi a panelem expertů doporučovány k zajištění profylaxe febrilní neutropenie (FN) po aplikaci chemoterapie (CHT) s vyšším rizikem rozvoje FN, tedy ≥ 20 % nebo 10–19 % v kombinaci s přidruženými dalšími rizikovými faktory, jako jsou např. věk ≥ 65 let, pokročilé onkologické onemocnění, předcházející chemoterapie nebo radioterapie, konkomitantní chemoradioterapie, již přítomná neutropenie, špatný výkonnostní či nutriční stav, významné komorbidity, ale také chirurgické výkony, nezhojené rány a defekty, závažná poškození slizničních a kožních bariér (schéma).
Zdroj: archiv autora
Podání PGCSF je doporučováno za 24 hodin po CHT, respektive nejdéle do 72 hodin, a ne dříve než 14 dní před aplikací CHT. Obecně jsou tedy doporučovány pro 3týdenní cykly (Q3W), data z praxe dokládají i aplikace u režimů Q2W. S ohledem na adherenci jsou pak PGCSF preferovány oproti každodenní aplikaci filgrastimu inj. po dobu 11, resp. 10–14 dní po CHT. V období pandemie COVID-19 doporučení ze strany European Society for Medical Oncology (ESMO) a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ukazovala spíše příklon k rozšíření využívání PGCSF za účelem více snížit riziko rozvoje FN v komplikovaném období a NCCN specifikovalo použití pro profylaxi bez ohledu na další faktory v případě chemoterapií s rizikovostí rozvoje FN 10–20 %.
Význam PGCSF pro snížení rizika FN spočívá i ve snížení rizika poklesu relativní dávkové intenzity CHT (redukce intenzity dávky a/nebo prodloužení intervalů mezi aplikacemi chemoterapie oproti plánu, resp. relativní intenzita (%) je poměr mezi dosaženou (skutečnou) a plánovanou intenzitou dávky), a tím i snížení dlouhodobějšího negativního dopadu na léčebné výsledky u kurativních, ale i paliativních záměrů. V panelu expertů je tedy shoda, že je vhodné využít PGCSF v primární a sekundární profylaxi v případě CHT s potenciálem navození těžké neutropenie ( ≤ 500 × 109/l) v případě, že je cílem udržet dávkovou intenzitu podávané CHT.
Pegfilgrastim
Pegfilgrastim (růstový faktor granulopoezy) využitý v primární profylaxi snížil relativní riziko vzniku febrilní neutropenie o 94 % oproti placebu (1 vs. 17 %) a dokonce také o 42 % (11 vs. 19 %) oproti denně podávanému filgrastimu. Metaanalýza studií s pegfilgrastimem v primární profylaxi u 1 303 rizikových pacientů oproti jinému přístupu u 979 nemocných (nepodávání G-CSF, každodenní filgrastim nebo lenograstim v některém cyklu, podání pegfilgrastimu mimo první cyklus) ukázala významné snížení incidence febrilní neutropenie na 5 vs. 29 % (p < 0,0001) s dopadem i na snížení počtu souvisejících hospitalizací, včetně zřetelného efektu u pacientů ve věku ≥ 65 let.
Lipegfilgrastim
Lipegfilgrastim v observační studii NADIR u 1 556 hodnotitelných pacientů s rizikem FN > 20 % nebo s rizikem 10−20 % a přidruženými rizikovými faktory se snížil reálný výskyt této komplikace na 2 %. Redukce dávky byla hlášena u celkem 5,5 a 4,2 % cyklů, resp. v 0,7 a 0,6 % případů v důsledku neutropenie indukované chemoterapií. U 26,7 a 34,3 % pacientů byly hlášeny nežádoucí účinky, přičemž nejčastěji se jednalo bolesti kostní v 11,1 a 18,6 %. Závažné nežádoucí účinky související s LPFG byly hlášeny u 2,6 a 3,3 % pacientů. V případě prospektivní observační studie LEOS zahrnující při CHT s rizikem FN hodnoceným nad 20 % u 53 % pacientů a rizikem 10–20 % u 37 % pacientů došlo k redukci výskytu FN v primární profylaxi na 2,4 %, redukci neutropenie stupně 4 podle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) (˂ 0,5 × 109/l) na 2,9 % a obecně neutropenie (< 2,0 × 109/l) na 7,7 %.
Zkušenosti s použitím PGCSF v klinické praxi
U pacientek s karcinomem prsu, které podstupovaly adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a docetaxelem, byla prokázána srovnatelná účinnost LPFG (n = 101) a PFG (n = 101) ve snižování doby trvání těžké neutropenie a febrilní neutropenie – ta se vyskytla ve 3 případech u profylaxe s PFG (všichni v 1. cyklu) a u žádného s LPFG. Bezpečnostní profil byl u obou PGCSF podobný. Většina nežádoucích účinků byla ve vazbě na chemoterapii nebo primární onemocnění a vyskytly se v podobném procentu pacientů v každé skupině během studie. Srovnatelný byl také výskyt bolestí kostí u 9,9 % pacientů s PFG a 13,9 % s LPFG, dále myalgie 5,9 a 8,9 % a artralgie u 2,0 a 5,0 % pacientů. Všechny projevy byly mírné nebo střední závažnosti a byly buď dobře léčeny pomocí standardních analgetik, nebo nevyžadovaly žádnou další léčbu.
V případně pacientů s agresivním B buněčným non-Hodgkinovým lymfomem léčených 6× chemoterapií CHOP-21 (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison v 21denním intervalu) se zajištěním profylaktickou aplikací LPFG nebo PFG byla FN hlášena pouze u 1 (2 %) v každé léčené skupině a průměrná doba do zotavení absolutního počtu neutrofilů (definováno jako ≥ 2,0 × 109/l) byla 8,3 dne u LPFG a 9,4 u PFG. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 46 % pacientů v každé skupině a žádný z nich nebyl považován za související s léčbou růstovými faktory. Jedinou nežádoucí příhodou, která se vyskytovala častěji (≥ 10% rozdíl mezi skupinami) u pacientů léčených LPFG byl kašel, a naopak u pacientů léčených PGF se vyskytovaly častěji anémie, nauzea, průjem a snížení tělesné hmotnosti. Bolest kostí byla hlášena u 2 (4 %) pacientů ve skupině s LPFG a u 3 (6 %) s PGF.
Závěr
Pegylované růstové faktory granulopoezy v rámci klinických, observačních studií i zkušeností z reálné praxe prokázaly v průběhu řady let svůj jednoznačný význam a svým způsobem i nezastupitelnost při zajišťování a poskytování moderní onkologické léčby a péče.
prof. MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D. / Onkologická a radioterapeutická klinika, Centrum paliativní a podpůrné medicíny, LF UK v Plzni a FN Plzeň
Literatura u autora.
•
