Zánětlivá revmatická onemocnění primárně postihují muskuloskeletální systém – klouby, páteř, šlachy a entézy – a často se projevují i extraartikulárně. Charakterizují se perzistujícím imunitně podmíněným zánětem, který může vést ke změně funkcí a k poškození tkání a při nedostatečné léčbě k závažné morbiditě až invaliditě. Typické klinické projevy zahrnují bolesti a otoky kloubů, často doprovázené ranní ztuhlostí, zánětlivou bolestí zad a systémovými příznaky, jako jsou únava, subfebrilie, úbytek na váze či anémie. Extraartikulární manifestace mohou postihovat kůži, oči, kardiopulmonální systém, ledviny, ale i další orgány.
Současná léčba zánětlivých revmatických onemocnění (ZRO) vychází ze strategie „treat to target“ (T2T), spočívající v pravidelném hodnocení aktivity onemocnění a úpravě terapie s cílem remise nebo nízké aktivity choroby. Tento přístup zabraňuje nevratnému poškození kloubů a orgánů a významně zlepšuje kvalitu života pacientů.
Nejčastějšími ZRO jsou revmatoidní artritida (RA) a spondyloartritidy (SpA), kam patří ankylozující spondylitida (AS), psoriatická artritida (PsA), reaktivní a enteropatická artritida. Do této skupiny dále spadají systémová autoimunitní onemocnění, např. systémový lupus erythematodes (SLE), systémová sklerodermie (SSc), dermatomyozitida a různé formy vaskulitid.
Inhibitory TNFα
Tumor nekrotizující faktor α (TNFα) je cytokin produkovaný převážně makrofágy, T lymfocyty a NK buňkami. Po uvolnění se váže na receptory TNFR1 a TNFR2, čímž aktivuje intracelulární signální kaskády určující buněčné odpovědi. U zánětlivých revmatických onemocnění je jeho produkce nadměrná a perzistentní, což vede ke chronickému zánětu synoviální membrány, aktivaci fibroblastů, chondrocytů a osteoklastů, destrukci chrupavky a kosti a k systémovým projevům, jako jsou horečka, únava či anémie chronických onemocnění.
Biologické léky cílené proti TNFα (anti-TNFα) jsou monoklonální protilátky nebo rekombinantní solubilní receptory, které vážou TNFα a neutralizují jej před interakcí s receptorem, čímž tlumí zánětlivou kaskádu. Mezi inhibitory TNFα patří etanercept (rekombinantní solubilní receptor), infliximab (chimérická protilátka), adalimumab a golimumab (plně humánní protilátky) a certolizumab pegol (pegylovaný Fab fragment humanizované protilátky).
Účinnost TNFα byla prokázána u RA, SpA včetně neradiografické axiální formy, PsA, JIA, psoriázy a idiopatických střevních zánětů (IBD). Etanercept váže zejména cirkulující TNFα, ale má slabý účinek na TNFα lokalizovaný ve střevní sliznici, proto se nepoužívá u IBD. Adalimumab se rovněž využívá k léčbě hidradenitis suppurativa a spolu s infliximabem u uveitid.
Podle doporučených postupů pro RA se TNF inhibitory obvykle podávají pacientům se středně těžkou až těžkou aktivitou onemocnění, často po selhání konvenčních DMARDs (csDMARDs). Kombinace TNFα inhibitoru s methotrexátem zvyšuje účinnost a snižuje riziko tvorby anti-drug protilátek (ADAb), které mohou blokovat účinek léčiva nebo urychlit jeho eliminaci. Riziko ADAb je vyšší u infliximabu a adalimumabu než u ostatních TNFα inhibitorů; u SpA se tvoří méně často.
Nežádoucí účinky se vyskytují u 30–40 % pacientů, typicky jde především o lokální reakce a nezávažné infekce. Závažné infekce se objevují v 3–6 případech na 100 pacientoroků, a to zejména reaktivace latentní tuberkulózy. Závažné autoimunitní či neurologické komplikace jsou vzácné (< 0,5 %). Dlouhodobá mortalita a riziko malignit se neliší od běžné populace, mírně zvýšen je výskyt kožních nádorů.
TNFα je rovněž klíčový v patogenezi zánětlivé aterosklerózy a srdečního selhání. Jeho blokáda tlumí systémový zánět a může snižovat incidenci kardiovaskulárních příhod. U pacientů s pokročilým srdečním selháním (NYHA III–IV) může inhibice TNFα zhoršit klinický stav, proto je podání v těchto případech kontraindikováno a u ostatních pacientů je nutné pravidelné sledování srdečních funkcí.
Inhibitory receptoru IL-6
Interleukin 6 (IL-6) je prozánětlivý cytokin s širokým spektrem účinků na imunitní odpověď, hematopoezu a metabolismus. V klinické praxi se využívá především blokáda jeho receptoru (IL-6R) monoklonálními protilátkami, čímž se brání aktivaci koreceptoru gp130 a přenosu intracelulárního signálu. Alternativní přístup – přímá neutralizace IL-6 ligandu – je zatím předmětem klinického výzkumu. Blokáda IL-6 vede ke snížení systémového zánětu, poklesu CRP, redukci aktivace T a B lymfocytů a inhibici osteoklastogeneze.
Tocilizumab
Tocilizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru IL-6. U RA je indikován jako terapie 2. linie po selhání alespoň jednoho TNFα inhibitoru, nebo jako biologikum 1. linie po neúspěchu csDMARDs. Klinické studie prokázaly jeho účinnost v redukci aktivity onemocnění (DAS28, SDAI), systémového zánětu (CRP, ESR) a zpomalení erozivního poškození kloubů. Tocilizumab je rovněž indikován u JIA a obrovskobuněčné arteritidy (GCA) – v kombinaci s postupným vysazováním glukokortikoidů zvyšuje šanci na dosažení remise.
Nežádoucí účinky: blokáda IL-6 může maskovat horečku a zvýšení CRP, což může komplikovat diagnostiku infekcí. Riziko závažných infekcí (pneumonie, sepse, herpes zoster) je srovnatelné s TNFα inhibitory (3–5 případů / 100 pacientoroků). Při léčbě tocilizumabem, především při kombinaci s methotrexátem může dojít k elevaci transamináz a ke změnám v lipidovém profilu (zvýšení LDL a HDL), proto se doporučuje kontrola lipidogramu a případná léčba hyperlipidemie. Gastrointestinální perforace při léčbě tocilizumabem byla popsána jako vzácná, ale závažná komplikace, zejména u pacientů s divertikulózou. Dlouhodobá data neprokázala u tocilizumabu zvýšení malignit či kardiovaskulárních příhod.
Sarilumab
Sarilumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-6. V ČR je schválen pro středně těžkou až těžkou aktivní RA u pacientů s nedostatečnou odpovědí nebo intolerancí na csDMARDs či biologickou léčbu. Podává se jako monoterapie, nebo v kombinaci s methotrexátem. Off-label se sarilumab využívá u polymyalgií, GCA a některých autoinflamatorních syndromů. Bezpečnostní profil je srovnatelný s tocilizumabem, imunogenicita je nízká (< 1 %).
Olokizumab a klazakizumab
Olokizumab a klazakizumab jsou humanizované monoklonální protilátky cílené na IL-6 ligand, v ČR zatím nejsou schváleny. Olokizumab se zkouší u RA s nedostatečnou odpovědí na standardní terapii, klazakizumab prokazuje účinnost u PsA, avšak jeho rutinní použití zatím není plně etablováno.
Inhibitory IL-1
Interleukin 1 (IL-1) je prozánětlivý cytokin a endogenní pyrogen, který mj. aktivuje synoviocyty, chondrocyty a makrofágy, stimuluje produkci TNFα a IL-6 a podílí se na synovitidě a destrukci kloubní chrupavky. Inhibitory IL-1působí blokádou IL-1α/β nebo jeho receptoru (IL-1R), čímž tlumí zánět a snižují strukturální poškození kloubů.
Anakinra
Anakinra je rekombinantní humanizovaný antagonista IL-1 receptoru, který kompetitivně blokuje IL-1α a IL-1β. Snižuje synovitidu, systémový zánět a poškození kloubů. Používá se u systémové JIA (sJIA) s aktivním zánětem a febrilními epizodami, u Stillovy choroby dospělých (AOSD) a některých autoinflamatorních syndromů (CAPS, FMF, TRAPS, Muckleův–Wellsův syndrom). U RA s nedostatečnou odpovědí na csDMARDs nebo TNFα inhibitory je méně účinná a používá se jen výjimečně. Indikací je také léčba akutních dnavých záchvatů u pacientů intolerantních k NSAID či kolchicinu. Hlavní výhodou je rychlý nástup účinku, nevýhodou nutnost denní podkožní aplikace.
Nežádoucí účinky: lokální reakce, infekce horních cest dýchacích, neutropenie a hepatotoxicita. Doporučuje se monitorování krevního obrazu a jaterních funkcí.
Kanakinumab
Kanakinumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 selektivně neutralizující IL-1β, čímž tlumí systémový zánět, febrilní epizody a poškození kloubů. Indikace jsou obdobné jako u anakinry. Výhodou je prodloužený interval podávaní a nízká imunogenicita, což zlepšuje adherenci pacientů.
Inhibitory IL-17
Interleukin 17A (včetně IL-17F a heterodimeru IL-17A/F) je prozánětlivý cytokin produkovaný hlavně Th17 lymfocyty, NK buňkami, T lymfocyty a neutrofily. IL-17 stimuluje tvorbu cytokinů, chemokinů a matrix metaloproteináz v synoviocytech, chondrocytech a keratinocytech, čímž přispívá k zánětu, poškození tkání a také k patologické novotvorbě kostí. Inhibitory IL-17 blokují vazbou IL-17A na receptor IL-17R, což tlumí synovitidu, entezitidu a kožní projevy onemocnění.
V ČR jsou inhibitory IL-17 aktuálně schváleny pro léčbu ankylozující spondylitidy (AS) / axiální spondyloartritidy (axSpA), psoriatické artritidy (PsA), psoriázy a hidradenitis suppurativa. Jejich účinek u idiopatických střevních zánětů nebyl prokázán, naopak, může dojít k jejích zhoršení.
Sekukinumab
Sekukinumab je plně humánní monoklonální protilátka proti IL-17A. U PsA zlepšuje synovitidu, daktylitidu a entezitidu a zpomaluje strukturální progresi kloubního poškození, u axSpA zlepšuje pohyblivost páteře a fyzické funkce a snižuje zánět v sakroiliakálních kloubech a páteři. Nejčastější nežádoucí účinky jsou infekce horních cest dýchacích a kandidózy. U predisponovaných pacientů je nutné zvážit riziko exacerbace IBD; doporučuje se screening latentní tuberkulózy a virových hepatitid.
Ixekizumab
Ixekizumab je humanizovaná protilátka IgG4, která selektivně neutralizuje IL-17A. Blokáda cytokinu IL-17A snižuje zánět, bolest a strukturální poškození kloubů i páteře. Ve srovnání se sekukinumabem má vyšší afinitu k IL-17A a rychlejší nástup účinku.
Bimekizumab
Bimekizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 neutralizující IL-17A i IL-17F. Současná blokáda obou cytokinů umožňuje širší potlačení Th17 zánětlivé dráhy, výrazně snižuje zánět, zmírňuje bolest a zpomaluje strukturální progresi PsA, axSpA a ložiskové psoriázy (PsA).
Inhibitory IL-12/IL-23
Interleukiny 12 a 23 (IL-12, IL-23) jsou prozánětlivé cytokiny produkované antigen prezentujícími buňkami. Inhibitory IL-12/23 blokují podjednotku p40 společnou pro oba cytokiny, čímž tlumí Th1 i Th17 imunitní odpověď a snižují zánět v kloubech, entezích a v kožních projevech onemocnění.
V revmatologii se tyto inhibitory využívají zejména u psoriatické artritidy (PsA), axiální spondyloartritidy (axSpA) a entezitid, především u pacientů s kombinovanou kožní a kloubní manifestací nebo po selhání TNFα inhibitorů.
Nežádoucí účinky inhibitorů IL-12/IL-23 jsou srovnatelné s ostatními biologickými DMARDs. Jde nejčastěji o infekce horních cest dýchacích a lokální reakce v místě aplikace. Před zahájením terapie je doporučen screening latentní tuberkulózy a virových hepatitid. Dlouhé dávkovací intervaly zlepšují adherenci pacientů a volba konkrétního přípravku závisí mj. na fenotypu PsA, rozsahu kožního nálezu a předchozí léčbě.
Ustekinumab
Ustekinumab je monoklonální protilátka, která se váže na podjednotku p40, čímž blokuje IL-12 i IL-23 a tlumí Th1 i Th17 aktivitu. Je indikován u aktivní PsA jako monoterapie nebo v kombinaci s metotrexátem u pacientů s nedostatečnou odpovědí na csDMARDs; částečný efekt byl prokázán i u axiální manifestace PsA.
Guselkumab
Guselkumab je plně humánní monoklonální protilátka IgG1. Guselkumab selektivně inhibuje IL-23, čímž zasahuje Th17 dráhu a snižuje produkci IL-17, IL-22 a dalších prozánětlivých mediátorů. Podává se u aktivní PsA, vykazuje účinnost zejména na axiální manifestace, včetně zlepšení bolesti a redukce zánětlivých změn na MRI.
Risankizumab
Risankizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 selektivně blokující podjednotku p19 IL-23, čímž ponechává nedotčenou aktivitu IL-12. Cíleně inhibuje Th17 dráhu, snižuje produkci IL-17A, IL-17F a IL-22 a efektivně potlačuje zánět v kůži, entezích i kloubech.
B depleční léčba (anti-CD20 terapie)
B lymfocyty hrají klíčovou roli v patogenezi řady revmatických onemocnění prostřednictvím tvorby autoprotilátek, produkce prozánětlivých cytokinů a modulace T buněčné odpovědi.
Rituximab
Rituximab je chimérická monoklonální protilátka proti CD20 exprimovanému na pre-B a zralých B lymfocytech. Vazbou na CD20 dochází k selektivní depleci B buněk prostřednictvím komplement dependentní cytotoxicity (CDC), cytotoxicity závislé na protilátkách (antibody dependent cellular cytotoxicicy – ADCC) a apoptózy, což tlumí produkci autoprotilátek, prozánětlivých cytokinů a kostimulačních signálů pro T buňky, s následným snížením zánětu a zpomalením mj. strukturálního poškození kloubů.
V revmatologii je rituximab indikován u středně těžké až těžké RA s nedostatečnou odpovědí na alespoň jeden TNFα inhibitor, obvykle v kombinaci s methotrexátem, nebo jako monoterapie. Nejvyšší účinnost je u pacientů s pozitivními revmatoidními faktory (RF) nebo protilátkami proti citrulinovaným proteinům (anti-CCP). Novější indikace zahrnují autoimunitní vaskulitidy (zejména ANCA asociované – AAV), rezistentní SLE s orgánovým postižením, těžké systémové formy Sjӧgrenova syndromu, kryoglobulinemickou vaskulitidu a progresivní systémovou sklerózu s plicním postižením. Výjimečně se rituximab používá u rezistentních dermatomyozitid a polymyozitid.
Nežádoucí účinky: zahrnují infuzní reakce (zimnice, horečka, vyrážka, hypotenze, kašel, dušnost), respirační infekce, možnost reaktivace hepatitidy B a hematologické komplikace (leukopenie, neutropenie, trombocytopenie). Doporučuje se premedikace a pravidelné sledování krevního obrazu a jaterních funkcí.
Belimumab
Belimumab je humanizovaná IgG1 protilátka inhibující BLyS (BAFF), což vede ke snížení autoreaktivních B buněk, tvorby autoprotilátek a systémového zánětu. Používá se u SLE s nedostatečnou odpovědí na standardní terapii, snižuje aktivitu onemocnění, frekvenci relapsů a potřebu glukokortikoidů. V kombinaci s csDMARDs je schválen pro léčbu aktivní lupusové nefritidy, kde podporuje renální remisi a umožňuje redukci glukokortikoidů. Terapeutický efekt se rozvíjí v průběhu několika měsíců. Výhodou je i mimořádně dobrý bezpečnostní profil.
Inhibice signalizace interferonu typu I
Anifrolumab
Anifrolumab je monoklonální protilátka, která se s vysokou specificitou a afinitou váže na podjednotku 1 interferonového receptoru typu 1 (IFNAR1) a inhibuje signalizaci zprostředkovanou IFN typu 1 s potlačením exprese genů regulovaných IFN. Anifrolumab je jedinou biologickou léčbou, která cílí na signální dráhu IFN typu 1, poskytuje konzistentní účinnost, rychlý nástup účinku, vede ke snížení aktivity onemocnění a dávky glukokortikoidů. Efekt léčby byl zaznamenán napříč jednotlivými orgánovými systémy. Používá se u SLE s nedostatečnou odpovědí na standardní terapii, snižuje aktivitu onemocnění, relapsy a potřebu glukokortikoidů, dokumentován je výborný efekt na kožní změny u SLE. Anifrolumab dosud není indikován k terapii aktivní lupusové nefritidy.
Kostimulační modulace (T buňky)
Abatacept
Abatacept je selektivní imunomudulátor inhibující kostimulaci T lymfocytů. Jde o rekombinantní fúzní protein složený z extracelulární domény CTLA-4 spojené s Fc fragmentem IgG1. Kompetitivně se váže na kostimulační molekuly CD80/CD86 na antigen prezentujících buňkách, čímž blokuje jejich interakci s CD28 na T lymfocytech. Výsledkem je inhibice aktivace T buněk, snížení produkce prozánětlivých cytokinů a redukce zánětlivé odpovědi.
V revmatologii je abatacept indikován u středně těžké až těžké RA s nedostatečnou odpovědí na csDMARDs nebo TNFα inhibitory, obvykle v kombinaci s methotrexátem. Monoterapie je možná u pacientů s intolerancí methotrexátu. Dále je schválen pro léčbu PsA, u které snižuje aktivitu periferní artritidy, zlepšuje funkční postižení a zpomaluje strukturální progresi. U JIA je určen pro polyartikulární formu onemocnění. Abatacept je dobře tolerován.
Nejčastější nežádoucí účinky: infekce horních cest dýchacích, bolesti hlavy a reakce v místě vpichu. Riziko závažných infekcí je nižší než u některých jiných biologických léků. Před zahájením terapie se doporučuje screening latentní tuberkulózy a virových hepatitid. Výhodou jsou relativně dlouhé intervaly podávaní a nízká imunogenicita.
Závěr
Biologické léčba (bDMARDs) přinesla v poslední době výrazný posun v léčbě zánětlivých revmatických onemocnění. Umožňuje cíleně působit na patofyziologické mechanismy chorob, a dosahovat tak lepší kontroly zánětu a poškození tkání. Včasné a racionální nasazení této léčby zlepšuje dlouhodobou prognózu, snižuje riziko trvalého postižení a zlepšuje kvalitu života pacientů. S rozšiřujícími se možnostmi biologické léčby v České republice rostou možnosti individualizovaného přístupu k léčbě pacientů. Pokračuje vývoj dalších biologických i cílených syntetických léků a rozšiřování indikací stávajících molekul, což v budoucnu povede k účinnější a bezpečnější léčbě, ale i k požadavkům na racionalizaci léčebných nákladů.
MUDr. Tatiana Říčařová, MUDr. David Suchý / Oddělení klinické farmakologie, LF a FN Plzeň
•
